Терапія хвороби Крона - знання фахівця

Терапія хвороби Крона залежить від стадії, ускладнень та поширення захворювання. Цілями є ефективний контроль симптомів, стійке придушення запалення (бездіяльність) та профілактика серйозних ускладнень. Ефективними препаратами є месалазин, кортикостероїди, імуномодулятори та біопрепарати. Антитіла проти TNF-альфа, зокрема, досягли значного прогресу у лікуванні важких перебігів. Подальші перспективні терапевтичні принципи розробляються.

фахівця

→ Ми повідомляємо вас про новини на нашому веб-сайті через facebook!
→ Зрозумійте свої лабораторні показники та керуйте ними за допомогою лабораторного додатку для оцінки крові PRO!

Найбільш важливим

Коротко
Терапія хвороби Крона повинна визначатися індивідуально залежно від стадії, тяжкості, ускладнень та реакції на заходи. Основними цілями є позбавлення від симптомів та оволодіння ускладненнями. Лікування не існує.

дієта: У будь-якому випадку бажано приймати елементарну дієту в гострому епізоді та напівелементарну, вегетаріанську або «напіввегетаріанську» дієту в період ремісії; Збереження ремісії набагато успішніше з нею, ніж із «всеїдною» дієтою.

Дим: НЕ палю! Куріння погіршує та гальмує загоєння.

Ліки: Медикаментозне лікування хвороби Крона змінюється. Дедалі більше результатів досліджень вказують на те, що у випадку середнього та важкого перебігу тривала терапія антитілами (біопрепаратами) проти медіатора запалення TNF-альфа призводить до поліпшення симптомів та шансів на загоєння слизової оболонки кишечника та до - хоч і сумнівного - зменшення ускладнень, що вимагають хірургічного втручання. Недоліком є ​​дещо підвищений ризик інфекцій, таких як реактивація туберкульозу. Новим варіантом терапії є устекінумаб, антитіло проти інтерлейкінів, яке може бути ефективним, навіть якщо лікування інгібіторами ФНП-альфа не вдається. Додаткові препарати для лікування хвороби Крона, які застосовуються в особливих випадках, описані нижче.

«Класичне» лікування препаратами кортизону та азатіоприном стає менш важливим, але все ще є оптимальним вибором для пацієнтів, для яких сучасні біопрепарати не працюють або для яких вони викликають неприйнятні побічні ефекти, незважаючи на побічні ефекти кортизону.

хірургія: Операція розглядається, якщо є нестерпні симптоми, напр. B. кишкова непрохідність (клубова кишка), вимагає термінового вирішення або не реагує на ліки.

Супутнє лікування: Антибіотики можуть допомогти викликати ремісію у важких випадках. Спазмолітики

Цілі терапії

Терапія хвороби Крона має наступні основні цілі:

  • Усунути біль
  • Виправити недоліки
  • Зменшіть кольоровість до ремісії
  • Закрийте свищі
  • Запобігання рецидивів

У стратегії терапії "вдареного і раннього удару" зазначено, що активну хворобу Крона слід лікувати на ранніх стадіях ефективною дозою відповідного ліки. Це призводить до уникнення ускладнень та довгострокових пошкоджень з більшою ймовірністю, ніж ліки, що наближаються до дози (стратегія посилення). Сьогодні імунодепресанти та, можливо, також блокатори TNF-альфа (див. Нижче) застосовуються на ранній стадії.

Оскільки терапія анти-ФНП-альфа має високий рівень успіху і часто призводить до нормалізації слизової («загоєння слизової оболонки»), обговорюється використання цих «біопрепаратів» безпосередньо на початку вперше діагностованої хвороби Крона середнього або важкого ступеня тяжкості [1 ] .

Звичайна терапія хвороби Крона

Традиційна терапія хвороби Крона дотримується стратегії «посилення», яка - залежно від тяжкості - передбачає поступове збільшення інтенсивності терапії. По-перше, застосовуються менш токсичні, але менш ефективні препарати. У разі вищого ступеня тяжкості або відсутності відповіді застосовуються більш ефективні, але також більш токсичні препарати - до досягнення клінічної ремісії.

«Класична» медикаментозна терапія

Спектр «класичних» препаратів, які можна застосовувати при активній хворобі Крона, включає 5-АСК (месалазин, месаламін), кортикостероїди (системні або місцеві) та азатіоприн [2]. Азатіоприн та 6-меркаптопурин відіграють найбільшу роль у підтримці ремісії [3] .

Медикаментозна терапія активного рецидиву

Раніше хворобу Крона зазвичай лікували глюкокортикоїдами плюс азатіоприн або метотрексат, щоб врятувати кортикостероїди. Біопрепарати використовуються сьогодні.

Глюкокортикоїди

Ремісія (регресія запалення) може бути досягнута приблизно в 70% випадків при спалахній терапії преднізолоном (або іншим глюкокортикоїдом). Загальним режимом терапії є (не приймайте дози без перевірки!): Почніть з 60 мг преднізолону, досягайте щотижневого зменшення добової дози на 10 мг до 30 мг, потім досягайте щотижневого зниження на 5 мг до 5 мг, потім 2,5 мг для 1 тиждень, а потім 2,5 і 0 мг по черзі протягом 1 тижня (щоб власне виробництво кортизону в організмі могло знову розпочатися). Захист шлунку (наприклад, з ІПП) до досягнення дози 10-15 мг.

Побічні ефекти кортикостероїдів мають бути особливо дотримані. Це особливо актуально для: підвищеного апетиту, збільшення ваги, кушингу, безсоння, психозу (аж до суїцидального ризику), цукрового діабету, розладів зору (внаслідок індукованої кортикоїдами катаракти або глаукоми), змін води та електролітів, зміни рівня крові, панкреатиту, виразкової хвороби, ротової молочниці).

Глюкокортикоїди не можуть зупинити весь перебіг хвороби і не можуть запобігти рецидиву [4] [5]. Тому слід розглянути та застосовувати заходи, що заощаджують стероїди (наприклад, комбінація з азатіоприном, див. Нижче).

Будесонід - це кортикостероїд, який швидко всмоктується і виводиться з крові печінкою (тобто має високий кліренс першого проходження в печінці) і, отже, майже не має системних побічних ефектів (дозування 9 мг/добу). Будесонід ефективніший, ніж 5-АСК, при активній хворобі Крона із ураженням клубової кишки або висхідної ободової кишки [6] і приблизно настільки ж ефективний, як 40 мг преднізолону [7] (60% ремісії через 8 тижнів). Часті рекомендації щодо дозування: 8 тижнів 9 мг, потім 2 тижні 6 мг, потім 3 мг до 12-го тижня. Підтримка ремісії: неможливе застосування будесоніду. Кортикоїди, очевидно, корисні лише для лікування гострих нападів, а не для профілактики ремісії. Будесонід у дозі 6 мг/добу виявляється неефективним як післяопераційна профілактика проти рецидивів після резекції ілеоцека через стеноз.

5-аміносаліцилова кислота

Мезалазин (5-АСК) є ефективним і добре переносимим компонентом раніше використовуваного салазосульфапіридину (який має токсичні побічні ефекти і тому його рідко застосовують більше). Ремісія досягається до 50% випадків. Переважно месалазин поєднується з кортикостероїдами. Дозування до 4 х 2 таблеток по 500 мг/добу. Механізм дії: Мезалазин, імовірно, призводить до зменшення місцевого утворення лейкотрієну В4 (медіатора запалення). Існують різні препарати месалазину: препарати мезалазину, що вивільняються залежно від рН, які стають ефективними лише в кінцевій клубовій кишці, є більш сприятливими для підтримання ремісії, ніж мікрокапсульовані препарати, які вже виділяються у верхній частині тонкої кишки. Мезалазин на додаток до імунодепресії преднізолоном + азатіоприном може не принести жодної подальшої переваги (недостатньо даних).

Вплив 5-АСК на підтримку ремісії був поставлений під сумнів [8]. Мезалазин виявляється ефективним у запобіганні рецидиву після операції на кишечнику через хворобу Крона [9] .

Антибіотики

Патогенез хвороби Крона включає надмірну запальну реакцію кишкової стінки на змінену бактеріальну флору (див. Тут). Тому лікування антибіотиками вважається розумним варіантом. Мета-аналіз підтверджує їх позитивний ефект [10]. Ципрофлоксазин (2 х 500 мг/добу) діє так само добре, як 4 х 1 г месалазину на день при легких та помірних нападах хвороби Крона [11] .

Азатіоприн

Азатіоприн пригнічує імунні реакції організму та допомагає заощадити на кортикоїдах. Активний метаболіт 6-меркаптопурин виробляється в організмі. У випадках, які важко піддаються лікуванню, його застосовують разом із кортикостероїдами (доза 100 мг/добу). Хоча дозу кортикоїдів можна зменшити, доза азатіоприну залишається незмінною. Ефект зазвичай настає лише через 6-8 тижнів. Здається, азатіоприн сприятливо впливає на підтримку ремісії. Побічні ефекти це лейкопенія, токсичне ураження печінки, сприйнятливість до інфекцій, панкреатит. Детальніше про азатіоприн.

6-тіогуанін

Азатіоприн та 6-меркаптопурин метаболізуються до нуклеотидів тіогуаніну. 6-тіогуанін (відомий із терапії лейкемії), мабуть, також ефективний при лікуванні активної хвороби Крона [12] [13] .

Побічними ефектами були головний біль, нудота, облисіння, панкреатит, фототоксичність, печінкові побічні ефекти. Потрібно чекати подальшого досвіду.

Метотрексат (MTX)

Метотрексат, схоже, робить сприятливий ефект у епізоді захворювання та економить кортикоїди. При тривалій терапії слід враховувати такі побічні ефекти, як зміни рівня крові, фіброз легенів та ураження печінки. Одне дослідження рекомендує MTX (парентеральний) для лікування азатіоприн-рефрактерного Крона. Це дозволило зменшити дозу стероїдів у 85% пацієнтів через 6 місяців і припинити прийом у 60%. Збереження ремісії залишається проблемою [14] .

У дослідженні з Чикаго поліпшення на 63% через в середньому 9 тижнів та ремісія у 37% після середнього терміну 22 тижнів були досягнуті з МТХ і тривали в середньому 59 тижнів; MTX найкраще працював з парентеральним введенням; ефект був більшим при одночасній терапії кортикостероїдами та антибіотиками; Побічні ефекти спостерігались у 46% і призвели до припинення лікування у 18% [15] .

Низькі дози метотрексату сьогодні вважаються ефективним засобом лікування глюкокортикоїдзалежних пацієнтів із хронічно активною хворобою Крона, які не переносять тіопурин [16]. Згідно з базою даних Cochrane, лише один раз на тиждень доза 25 мг i.m. рекомендується як гарантована ефективна доза [17] [18] .

Більше ліків

Циклоспорин

Циклоспорин може застосовуватися в терапевтично стійкому курсі; однак менші дози (5 мг/кг/день) навряд чи ефективні, а більш високі дози включають ризик нефротоксичності [19] .

Такролімус (FK 506)

Такролімус може перевершувати циклоспорин. Одне дослідження повідомляє про вплив на виразковий коліт та на хворобу Крона: Такролімус i. v. протягом 1 тижня, потім 6 місяців перорально, одночасно продовження дії преднізолону (у пристосованій до захворювання дозі), азатіоприну та месалазину. Свищ, закритий знизу у пацієнта Крона [20] .
Довготривале дослідження показує, що такролімус (який зазвичай призначається на додаток до азатіоприну та преднізолону) є безпечним та ефективним при рефрактерному перебігу хвороби Крона [21]; Згідно з дослідженням, це стосується і дітей [22] .

Терапія біопрепаратами

Біопрепарати внесли нові аспекти в терапевтичну стратегію хвороби Крона. Великі дослідження показали, що навіть якщо класична терапія не дає результатів, вона працює дуже добре і може нормалізувати роботу слизових оболонок. Однак інгібітори ФНО не діють у 20-40% випадків, а в 23-46% їх ефект з часом стихає. Крім того, побічні ефекти, зокрема індукція псоріазу та вовчакоподібні симптоми, слід очікувати у 5% випадків. 1) Травлення. 2020; 101 Додаток 1: 43-57. doi: 10.1159/000506364. Epub 2020, 13 березня. PMID: 32172251.

Фактор протипухлинного некрозу-альфа (анти-ФНО-альфа)

Інфліксімаб та адалімумаб в основному використовуються в терапії хвороби Крона при середньому та важкому перебігу захворювання. Сьогодні спроби терапії кортикостероїдами часто пропускаються, і негайно використовується інгібітор TNF-альфа. Однак приблизно 1/3 пацієнтів не реагують на них.

Інфліксимаб: Інфліксимаб - це антитіло проти фактора некрозу пухлини-альфа (TNF-альфа). Цей препарат призвів до зміни терапевтичної стратегії щодо помірної та важкої хвороби Крона приблизно з 1997 року. Зараз є досвід застосування інфліксимабу (перше антитіло, що застосовується у вигляді інфузій) [23], [24], [25], адалімумаб [26], [27] та ПЕГільований цертоциломаб [28]. Дивіться тут.

Адалімумаб: Адалімумаб - це також антитіло до TNF-альфа, але людського походження та моноклональне. Він торгується як Humira. Зазвичай його застосовують, коли звичайна терапія вичерпана, хвороба є помірною до важкою та інфліксимаб не переноситься [29]. Дивіться тут.

Certolizumab pegol (Cimzia ®) - це пегільований Fab-фрагмент, який зв'язує TNF-альфа (блокатор TNF-альфа). Початкові дослідження при помірному або важкому загостренні Крона показали лише помірне поліпшення реакції та відсутність покращення рівня ремісії [30] .

Більше біопрепаратів

Якщо терапія анти-ФНО-альфа призводить до серйозних побічних ефектів, таких як індукований псоріаз, можна розглянути інші біопрепарати. Складний алгоритм терапії показує послідовність використання різних принципів терапії, див. Тут: 2) Травлення. 2020; 101 Додаток 1: 43-57. doi: 10.1159/000506364. Epub 2020, 13 березня. PMID: 32172251. .

Ведолізумаб є моноклональним антитілом проти інтегринового компонента (α4β7 інтегрин), яке може бути використано у випадку відмови терапії класичної терапії та терапії проти TNF-α. Він запобігає осіданню імунних клітин, що циркулюють, у зоні запалення хвороби Крона, взаємодіючи з молекулами адгезії слизової. Цей механізм пояснює, що цей препарат є більш придатним для профілактики, ніж гостра терапія. 3) N Engl J Med. 2013 серп .; 369 (8): 711-21. 4) Запалення кишечника Dis. 2015 грудня; 21 (12): 2879-85. 5) Травлення. 2020; 101 Додаток 1: 43-57. doi: 10.1159/000506364. Epub 2020, 13 березня. PMID: 32172251.

Устекінумаб є моноклональним антитілом проти прозапальних інтерлейкінів (p40-субодиниця IL-12 та IL-23) і спрямоване на послаблення активації Т-хелперів. Застосовується у разі відмови класичної терапії та терапії анти-ФНО-α. Однак його також можна використовувати як терапію першої лінії. 6) Травлення. 2020; 101 Додаток 1: 43-57. doi: 10.1159/000506364. Epub 2020, 13 березня. PMID: 32172251.

Рівень відповіді біопрепаратів

Опубліковані спочатку показники відповіді понад 70% (при одночасній терапії азатіоприном) та понад 50% успіху в лікуванні ентерокутальних свищів інфліксимабом згодом диференціювали.

Тривалість Крона менше 2 років збільшувала частоту ремісії, досягнуту через 26 і 56 тижнів підшкірним ПЕГ-цертозиломабом, на 20% порівняно з тривалістю понад 5 років (дослідження CHARM) [31]. Інше дослідження показало, що тривала терапія інфліксимабом призвела до більш високого рівня ремісії та більш стійкого загоєння слизової (контроль через 2 роки: приблизно 70%), ніж відомо із стратегії посилення [32]. .

Дослідження з адалімумабом також показує, на основі ендоскопічного контролю, в якому загоєння слизової оболонки було прийнято як критерій успіху, що антитіло проти TNF-альфа підходить як для індукції ремісії, так і для тривалої терапії. Однак у 135 учасників дослідження було виявлено 5 серйозних та 3 умовно-патогенні інфекції [33] [34] .

Якщо друге TNF-альфа-антитіло зазнає невдачі, якщо інфліксімаб зазнає невдачі або має непереносимість, третє (адалімумаб або цертолізумаб) повинно обіцяти довгостроковий успіх приблизно в половині випадків [35]. У цих випадках, згідно з початковими дослідженнями, також існує варіант устекінумабу.

Дискусія щодо того, яких пацієнтів можна відносно безпечно і з великими шансами на успіх лікувати на початку нещодавно виявленої хвороби Крона, замість посилення стратегії з блокаторами TNF-альфа продовжується.

Біопрепарати для позакишкових проявів

Інгібітори TNF-альфа, такі як інфліксимаб або адалімумаб, ефективні для лікування позакишкових проявів (наприклад, гангренозна піодермія, афтозний стоматит, артралгія із ураженням суглобів, проблеми зі спиною при сакроілеїті) [36]. .

Інфліксімаб вважається ефективним варіантом лікування активної терапії, резистентної до хвороби Крона [37]. Інфліксимаб також іноді із успіхом застосовують для лікування амілоїдозу, асоційованого з Кроном [38], свищів Крона [39] або артриту, асоційованого з Кроном [40], а також інших позакишкових проявів. Рекомендується продовжувати імуносупресивну терапію [41] .

Шкірні побічні ефекти описані: Сюди належать перш за все псоріаз та гнійничкові висипання [42] [43] [44] .

Побічні ефекти та ризики біопрепаратів

Гостра Реакції непереносимості вже під час першої інфузії стосуються головного болю, гіпотонії, тахікардії та анафілактичних реакцій. Також можуть виникати реакції гіперчутливості, які виникають, особливо після другої спроби терапії.

Блокатори TNF-альфа можуть спалахнути туберкульоз та умовно-патогенні інфекції. Перед початком терапії слід звернути увагу на наявність такого прихованого захворювання.

Управління болем

Якщо біль у шлунку виникає при хворобі Крона, слід розглянути питання про стеноз кишечника. Спочатку вони носять епізодичний характер і залежать від розміру твердих компонентів їжі, які розміщені перед кишковим звуженням. На деякі з них можуть позитивно впливати кортикостероїди (можливо, у поєднанні з азатіоприном або подібними), що призводить до збільшення стенозу. Якщо біль зберігається, необхідна хірургічна резекція ураженого відділу кишечника. Спазмолітики можуть полегшити кишкові спазми, які повинні примусити затриману харчову пульпу через стеноз, але довго не ефективні.

→ Ми повідомляємо вас про новини на нашому веб-сайті через facebook!