Типранавір у лікуванні ВІЛ-інфекції

Хендрік Стрік та Юрген Курт Рокстрох, Бонн

інгібітора протеази

Впровадження високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ) для лікування ВІЛ-інфекції різко покращило прогноз та довготривале виживання ВІЛ-інфікованих. Однак неадекватне вірусне придушення, недостатня відповідність та переривання терапії призводять до зростання стійкості до різних антиретровірусних препаратів або цілих класів речовин. З жовтня 2005 року Типранавір (Aptivus®), новий інгібітор протеази, був схвалений для лікування попередньо антиретровірусних хворих на ВІЛ, який завдяки своїй структурі частково ефективний проти вірусів, стійких до інших інгібіторів протеази. У наступному огляді представлені фармакодинамічні характеристики типранавіру, а також фармакокінетичний профіль, лікарські взаємодії та найважливіші результати досліджень щодо ефективності та переносимості нового інгібітора протеази.
Медикаментозна терапія 2006; 24: 342-50.

Інгібітори протеази (ІП) вирішально змінили лікування ВІЛ-інфекції з 1995 року і з тих пір є важливим компонентом високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ). Зі збільшенням використання різних антиретровірусних препаратів, відсутністю дотримання пацієнтами, недостатнім придушенням вірусів та перервами в терапії, поява стійкості до окремих препаратів або до цілих класів речовин стало серйозною проблемою при лікуванні ВІЛ-інфекції.

В даний час поширеність лікарсько-резистентних вірусів ІХ оцінюється до 87% у пацієнтів, які раніше в історії хвороби приймали антиретровірусні препарати та мають помітне збільшення рівня ВІЛ, що значно обмежує подальші варіанти лікування [1]. Іншою проблемою є збільшення кількості нових інфекцій мутантами, які вже є стійкими. У багатоцентровому дослідженні в Європі, в якому понад 1600 вперше діагностовано хворих на ВІЛ, поширеність мутацій первинної резистентності між 1996 та 2002 рр. Становила вже близько 10% [2]. Хоча стійкість до інгібіторів протеази, на відміну від ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (NNRTI), при яких однієї точкової мутації є достатньою для втрати ефективності всього класу речовин, необхідне накопичення декількох мутацій стійкості - незважаючи на це так звані відносно високі генетичні бар'єрні стійкості до інгібіторів протеази - не рідкість.

Таким чином, втрата ефективності кількох класів речовин (інгібітори протеази, NNRTI та NRTI = нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази) у одного пацієнта є надзвичайною проблемою в медицині ВІЛ (рятувальна терапія), оскільки адекватне вірусне придушення виявилося майже неможливим і так що прогресування хвороби більше не могло сповільнюватися в достатній мірі. Також все частіше спостерігаються первинні інфекції цими так званими мультирезистентними вірусами [3]. Накопичення та розповсюдження вірусних ізолятів, стійких до одного або декількох антиретровірусних препаратів, підкреслює важливість розробки новіших препаратів.

Aptivus® (типранавір, TPV) затверджений як новий інгібітор ВІЛ-протеази для лікування хронічної ВІЛ-інфекції в Європі з жовтня 2005 року. Типранавір належить до класу непептидних інгібіторів протеази (NPPI), деякі з яких також ефективні проти ізолятів ВІЛ, у яких класичні петидоміметичні інгібітори протеази вже втратили свою ефективність. Ця властивість робить типранавір цікавим для лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які вже пройшли попередню терапію інгібіторами протеази або чий вірус виявляє стійкість до інгібіторів протеази.

Механізм дії

Типранавір інгібує ВІЛ-протеазу, один із ключових ферментів у циклі реплікації ВІЛ [4]. Функція ВІЛ-протеази полягає в розщепленні первинного вірусного продукту транскрипції, поліпротеїну gag-pol, до його функціональних кінцевих продуктів. Якщо ця протеолітична обробка не відбувається, утворюються частинки вірусу, які втратили свою інфекційність.

Усі наявні на сьогодні інгібітори протеази мають пептидну структуру. Різний профіль стійкості типранавіру порівняно з іншими інгібіторами протеази можна пояснити тим, що він має непептидну структуру (Рис. 1). Ця структура означає, що типранавір утворює меншу кількість водневих зв’язків в активному центрі протеази ВІЛ і набагато гнучкіше вписується в активний центр протеази [5].

Противірусна ефективність типранавіру

Антиретровірусна активність типранавіру була доведена в кількох дослідженнях [5, 9–13]. У дослідженні визначення дози BI 1182,52 (n = 216) інгібітор протеази, який зазнав невдачі у терапії у пацієнтів, що пройшли попередню терапію, був замінений на типранавір/р протягом 2 тижнів, не вносячи жодних змін в інші антиретровірусні препарати. Типранавір/р можна розглядати як функціональну монотерапію протягом цих 2 тижнів. За перші два тижні кількість вірусу ВІЛ зменшилася приблизно на один log-рівень [14].

В іншому дослідженні 31 пацієнт, який раніше не отримував лікування антиретровірусними препаратами, отримував типранавір/р у вигляді монотерапії в різних дозах протягом 14 днів [15]. Зниження рівня вірусу було більшим у групі, що підсилювала ритонавір, із -1,64 log10 копій ВІЛ-РНК/мл, ніж у групі, що не отримувала посилення, з -1,43 log10 копій ВІЛ-РНК/мл. Обидва дослідження змогли продемонструвати ефективність противірусної ефективності типранавіру. З досліджень визначення дози типранавір 500/200 мг двічі на день виявився найбільш ефективною і допустимою дозою. Потім цю дозу досліджували далі у програмі дослідження фази III.

Фармакокінетика

Поглинання

Здається, типранавір всмоктується ентерально лише обмежено, але абсолютні показники всмоктування ще не доступні. Одночасний прийом з їжею збільшує переносимість типранавіру; дані про зміну швидкості всмоктування поки не відомі. Є деякі докази того, що всмоктування типранавіру зменшується при прийомі певних антацидів (див. Розділ про взаємодії). Піковий рівень плазми досягається приблизно через 1-5 годин [6].

розподіл

Типранавір зв’язується з білком плазми крові більш ніж на 99,9% незалежно від одночасного споживання ритонавіру (РТВ) [6]. Доза 500 мг типранавіру в поєднанні з 200 мг ритонавіру показує максимальну концентрацію типранавіру в плазмі (Cmax) 94,8 ± 22,8 мкмоль у жінок та 77,6 ± 16,6 мкмоль у чоловіків через 3 години. Середній мінімальний рівень перед ранковим прийомом становить 41,6 ± 24,3 мкмоль у жінок та 35,6 ± 16,7 мкмоль у чоловіків.

Проникнення гематоенцефалічного бар'єру в ліквор або сперму ще не досліджено.

обмін речовин

Типранавір біотрансформується через ферментну систему цитохрому P450 (CYP), а також діє як індуктор ізоферменту CYP3A4. Для досягнення достатньо високих рівнів типранавіру в плазмі крові необхідний підсилювач рітонавіру по 200 мг двічі на день (= типранавір/р).
Ритонавір діє як сильний інгібітор CYP3A4. Сильний інгібуючий ефект ритонавіру переважає помірну індукцію CYP3A4 типранавіром, завдяки чому можливі взаємодії ліків через цю систему з типранавіром/г (див. Взаємодію з іншими препаратами) [6–8]. Тільки для типранавіру посилення ритонавіру збільшує Cmax щонайменше в 4 рази, а Cmin щонайменше у 20 разів.

елімінація

Ефективний середній період напіввиведення типранавіру/р становить 5,5 (для жінок) та 6 (для чоловіків) годин. Більша частина його виводиться з калом, тоді як лише близько 4,4% виводиться із сечею у вигляді кон’югату глюкуроніду типранавіру. Оскільки типранавір не виводиться або лише незначною мірою через нирки, коригування дози у разі ниркової недостатності не потрібне.

Типранавір є субстратом P-глікопротеїну (Pgp), слабким інгібітором Pgp та сильним індуктором Pgp, а отже посилює АТФ-залежне вивільнення ксенобіотиків через апікальний Pgp-транспортер ентероцитів. Незважаючи на те, що ритонавір є інгібітором Pgp, індукція в стаціонарному чистому ефекті переважає у затвердженій дозі.

Клінічні дослідження

Було проведено кілька міжнародних досліджень, що вивчають ефективність та безпеку антиретровірусних наївних та раніше пролікованих пацієнтів. Далі буде повідомлено про відповідні дослідження з оцінки ефективності типранавіру. Потім профіль вірусної резистентності буде вивчений більш детально, оскільки тут можна чітко визначити вирішальну відмінність від інших інгібіторів протеази.

RESIST-1 та RESIST-2

Дослідження RESIST - це дві важливі програми III фази оцінки типранавіру. RESIST-1 проводили в США, Канаді та Австралії з 620 пацієнтами та RESIST-2 у 19 країнах Європи та Латинської Америки з 863 пацієнтами. Були включені пацієнти,

  • які раніше лікувались принаймні трьома класами противірусних речовин,
  • при яких щонайменше дві схеми терапії на основі інгібіторів протеази не спрацювали і
  • вірусні ізоляти яких мали не більше двох ключових мутацій у положеннях 33, 82, 84 та 90.

Проведено рандомізацію щодо оптимізованої схеми терапії, що містить інгібітори протеази (лопінавір = LPV, індинавір = IDV, саквінавір = SQV або ампренавір = APV), яка, згідно з тестуванням генетичної стійкості та індивідуальною історією прийому препаратів, є найкращою альтернативою терапії типранавіром/р (500/200 мг двічі на день). Інгібітор злиття енфувіртид (ENF/T-20) можна було використовувати в обох групах, але його використання слід було визначити до рандомізації.

Обидві групи лікування (типранавір/г проти порівняльного інгібітора протеази) суттєво не відрізнялись ні демографічними даними, ні загальними характеристиками захворювань на ВІЛ (табл. 1). Медіана дванадцяти антиретровірусних препаратів вже була попередньо оброблена в обох групах, включаючи шість NRTI, один NNRTI та чотири інгібітори протеази. 12% пацієнтів раніше отримували лікування енфувіртидом. Лопінавір/r був найбільш часто вибираним порівняльним інгібітором протеази в дослідженні RESIST-1 та ампренавір/r у дослідженні RESIST-2. Згідно з генотиповим визначенням резистентності, 67% пацієнтів у контрольній групі вже були резистентними до обраного порівняльного інгібітора протеази.

RESIST - вірусологічна реакція

Через 48 тижнів у комбінованому аналізі обох досліджень зниження рівня вірусу в групі, яка отримувала типранавір/r, становило -1,14 log10 копій РНК ВІЛ/мл, більше ніж у групі порівняльних інгібіторів протеази, при -0,54 log10 копій РНК ВІЛ/мл.

Переваги у зменшенні кількості вірусу або збільшенні кількості клітин CD4 + були особливо очевидні у пацієнтів, які вже мали відносно низьку кількість вірусу ВІЛ на початку дослідження та/або мали більший вміст CD4 + Т-клітин, що вже спостерігалося в інших дослідженнях типранавіру були [16, 17]. Також виявилося певною користю, якщо для лікування були доступні інші активні та чутливі препарати проти ВІЛ. Застосування енфувіртиду супроводжувало значно кращу реакцію в обох групах. У 58,2% пацієнтів, які отримували енфувіртид у групі типранавіру/р, кількість вірусу зменшилась більш ніж на один log-рівень; у контрольній групі це було лише у 25,8% пацієнтів (Рис.2) [18].

Терапевтична відповідь кожного порівняльного інгібітора протеази на типранавір/р була стратифікована під час субаналізу. Особливо цікаво показати відмінності між типранавіром/r та лопінавіром/r, оскільки сам лопінавір/r має дуже високий генетичний бар’єр. Коефіцієнт індивідуальної відповіді був

  • 39,6% для типранавіру/р,
  • 21,4% для лопінавіру/р,
  • 15,3% для саквінавіру/р та
  • 18,8% для ампренавіру/р.

Хоча частка пацієнтів з реакцією на лікування у загальному аналізі була нижчою для кожного інгібітора протеази, ніж для типранавіру/р, стратифікація типранавіру/р порівняно з лопінавіром/р-наївними пацієнтами не показала статистично значущої різниці між лікуванням типранавіром/р та Лопінавір/р [18] (Рис.3). Жодних досліджень переваги голови до голови з типранавіром/р та лопінавіром/р не проводилось.

RESIST - відмова терапії типранавіром/р

Середній час до відмови лікування становив 113 днів у типранавіру/р та 0 днів у групі порівняльних інгібіторів протеази (р 100000 копій
ВІЛ-РНК/мл [n] (%)