Вакцина PfizerBioNTech проти COVID19, нарешті, дані; es; аналізуйте!

8 грудня 2020 року Pfizer/BioNTech та Управління з контролю за продуктами та ліками (FDA) опублікували C4591001 Документ з інформацією про дослідження, фаза 2/3 дослідження BNT162b вакцина проти РНК проти COVID-19. Це дослідження включало 43,448 людей у 6 країнах із середнім часом спостереженнятрохи менше ніж через 2 місяці після другої ін'єкції вакцини.

Згідно з цими документами, ця вакцина проти РНК (мРНК) представляється висока ефективність (95% ступінь захисту на всіх аналізованих даних) для попередження легких та середніх симптоматичних форм COVID-19 у людей, які ніколи не заражались ГРВІ-CoV-2. Ефективність швидко з’являється при рівні захисту 52,4% від першого введення.

Ця ефективність здається підтримувати себе через різні підгрупи оцінюється відповідно до їх віку, статі, етнічної приналежності та деяких супутніх захворювань. З іншого боку, представлені результати не може підтвердити ефективність цієї вакцини проти важких форм COVID-19, ані проти безсимптомних форм, ні у людей старше 75 років.

Профіль короткочасної токсичності становить заспокійливий, переважно реакції, які зазвичай спостерігаються після вакцинації, досить часті, більш інтенсивні у людей до 56 років та після другої ін’єкції: втома, головні болі, ригідність м’язів, озноб, біль у суглобах, лихоманка тощо.

Хоча ці результати загалом обнадійливі, багато питань зберігаються, як на тривалість наданого імунітету ніж на захист люди, яким найбільше загрожує важка форма, вплив на передача вірусу вакцинованими людьми, або тривала токсичність. Якщо представлені дані, здається, виправдовують екстрене надання цієї вакцини, додаткові дослідження швидко знадобляться, і a система пильності вакцини щоб компенсувати невеликі подальші результати дослідження C4591001.

Вакцина Pfizer/BioNTech BNT162b захищає від легких та помірних форм COVID-19 від першого введення (червоним число випадків у групі плацебо, синім у вакцинованій групі) (ілюстрація.

L Документи, опубліковані 8 грудня 2020 р., - це документи, на які експерти FDA 10 грудня поклали свою думку щодо надзвичайного збуту вакцини BNT162b у Сполучених Штатах. 8 грудня - це також день, коли цю вакцину почали вводити у Великобританії, оскільки Британське агентство з лікарських засобів надало дозвіл на екстрене використання (свого роду масивна когорта ATU) та випустило монографію цієї вакцини, а також інформаційний документ для пацієнтів. 9 грудня Канада також надала таке дозвіл.
( Правка від 11 грудня 2020 року: 10 грудня незалежний експертний комітет FDA проголосував за позитивне співвідношення ризик/користь для вакцини BNT162b для людей віком від 16 років. Голосували 17 голосами «за», 1 «утримався» та 5 «проти». Експерти, які проголосували проти, обгрунтовували свій голос недостатніми даними для пацієнтів у віці від 16 до 18 років. Цей голос відкриває шлях до дозволу на екстрене використання в Сполучених Штатах.)

Згадує про вакцину BNT162b
Як і вакцина Moderna (мРНК-1273), BNT162b є кур'єрська РНК-вакцина (MRNA), без ад'юванта, чия РНК кодує білок Spike (S) SARS-CoV-2. Ця РНК складається з нуклеотидів, які дещо відрізняються від природних нуклеотидів, щоб не викликати занадто сильного запалення (наша імунна система виявляє вірусні РНК, що спричинює вироблення імунних медіаторів, зокрема інтерферонів). Ці РНК-месенджери інкапсульовані в наночастинки ліпідів для кращого проникнення в м’язові клітини під час ін’єкції. Після зчитування рибосомами та синтезу білка S клітинами, що поглинули наночастинки, ця РНК-послання руйнується та елімінується, як і всі РНК-месенджери, що виробляються нашими клітинами.

Критерії ефективності дослідження C4591001
Основною використаною кінцевою точкою ефективності була частота симптоматичних випадків COVID-19, підтверджена ПЛР-тестуванням принаймні через 7 днів після другої ін'єкції.
Вторинними кінцевими точками були частота зараження принаймні через 14 днів після другої ін'єкції, частота важких форм COVID-19 щонайменше через 7 днів та щонайменше через 14 днів після другої ін'єкції, а також частота зараження `` l '' шляхом прийому широкі клінічні критерії для вирішення, проводити ПЛР-тест.
Впровадження дослідження такого масштабу в надзвичайних ситуаціях неминуче призвело до деякі аномалії при прийомі на роботу. Наприклад, було завербовано близько 100 підлітків у віці від 12 до 15 років, а також 3% людей з історією COVID-19 (виявлено в серологічних тестах). Ці конкретні випадки розглядаються в нещодавно опублікованих інформаційних документах, але вони не дають чіткої інформації, оскільки розмір цих підгруп занадто малий. Ми задовольнимось тим, щоб представити результати, отримані на людях, які відповідають критеріям включення, як визначено заздалегідь.

Хороша імуногенність навіть у літніх людей
Документ, опублікований 8 грудня 2020 р. Компанією Pfizer/BioNTech, містить інформацію, що стосуєтьсяімуногенність вакцини BNT162b, виміряну на 360 пацієнтах, розділених між 2 групами.
Через місяць після другої дози - одну хороша гуморальна імунна відповідь було встановлено, що дещо нижчий у людей старше 55 років (див. малюнок 1 нижче), але завжди принаймні еквівалентний тому, який спостерігається у пацієнтів, що одужують. Нейтралізацію було отримано як з оригінальним штамом Ухань, так і з штамом D614G (той, який був поширений у західних країнах з весни).

Нагадаємо, дані випробування фази 1, про які також повідомляється в документі, наданому Pfizer/BioNTech, показали (у 37 суб'єктів) сильна клітинна імунна відповідь (В 4-10 разів більше, ніж спостерігається у пацієнтів, що одужують), зокрема щодо CD8 лімфоцити (у понад 80% пацієнтів), спрямованих проти різних регіонів білка S, а також чіткої орієнтації цієї клітинної реакції на профіль Th1, зі значним продукуванням гамма-інтерферону та інтерлейкіну-2.

Загальна ефективність становить 52% після 1-ї ін’єкції, досягаючи 95% після 2-ї ін’єкціїСтупінь захисту, що спостерігається протягом усієї когорти принаймні через 7 днів після другої ін'єкції, становить 95% (95% ДІ: 90,3-97,6), 8 випадків симптоматичного COVID-19 підтверджено у вакцинованій групі та 162 випадки у групі плацебо, відповідно до даних, опублікованих раніше у прес-релізах.
Несподіванкою даних, опублікованих 8 грудня, є те, що після першого введення криві захворюваності починають відокремлюватися на 10 день (див. ілюстрацію вгорі цієї статті) і, перед другою ін'єкцією рівень захисту вже становить 52,4% (95% ДІ: 29,5-68,4), отже, вище нижньої межі захисту, попередньо встановленої FDA. Навіть за відсутності інформації про стійкість цієї первинної відповіді, ця інформація буде важливою для регулюючих органів, особливо в контексті розгулу пандемії в США.

Ефективність проти важких форм лише припускається
Оцінка ефективності вакцини BNT162b проти важких форм COVID-19 ускладнюється спостерігається низька кількість важких форм: 1 у вакцинованій групі (без необхідності госпіталізації) та 3 у групі плацебо (включаючи 2 госпіталізації), принаймні через 7 днів після другої ін’єкції. Ступінь захисту від цих форм становить 66,4%, але з 95% довірчим інтервалом від -124,8% до 96,3%, отже не інтерпретується. Згідно з документом FDA, "результати не відповідають визначеним критеріям успіху (для важких форм)". Можливо, це частково пов'язано з відносна недостатня представленість людей з високим ризиком тяжкий серед учасників фази 2/3 дослідження.
Коли випадки важких форм враховуються у всій популяції (понад 36 621, утримуваних FDA), і з 1-ї ін'єкції, у групі плацебо спостерігалося 9 випадків важких форм проти 1 у вакцинованій групі, що перетворюється на захист коефіцієнт 88,9% (95% ДІ: 20,1-99,7), сугестивний, але, знову ж таки, недостатній для вимови.

Аналіз підгруп, незважаючи на відсутність належного дизайну
Хоча дослідження C4591001 не був розроблений для аналізу підгрупи, останнє, тим не менше, проводилось пост-хок, розмір робочої сили дозволяв певну толерантність. Цей аналіз за підгрупами показує загалом, що забезпечується хороший рівень захисту незалежно від розглянутої підгрупи (вік, стать, етнічна приналежність, супутні захворювання), звичайно, з нездатністю висловити думку, коли ці підгрупи невеликі (наприклад, люди азіатського походження або які визначають себе як багаторасові, або люди, які страждають на рак).

повних людей (ІМТ більше або дорівнює 30 кг/м2): 95,4% (86,0-99,1, N = 12 103);
діабетики (без гестаційного діабету): 94,7% (66,8-99,9, N = 2746);
гіпертоніки: 95,4% (82,6-99,5, N = 8850);
люди з хронічними респіраторними захворюваннями: 93% (54,1-99,8, N = 2732).

Ці результати є кроком у правильному напрямку, але їх потрібно підтвердити у спеціальних дослідженнях.

Залишилися невирішені проблеми ефективності
Якщо результати, оприлюднені Pfizer/BioNTech та FDA, запевняють щодо загальної ефективності вакцини BNT162b протягом 2 місяців після другої ін'єкції, багато питань щодо цієї ефективності залишаються без відповіді:

стійкість отриманого захисту вчасно;
ефективність серед вразливих верств населення важкі форми (особливо ниркова недостатність та люди з ослабленим імунітетом);
ефективність у людей з історією COVID-19 (навіть якщо post hoc аналіз, здається, свідчить про ефективність у цій групі, він занадто малий для висновку);
ефективність у дітей до 16 років;
ефективність проти безсимптомних форм COVID-19;
ефективність проти важких форм та вплив на смертність;
ефективність проти довгострокових наслідків інфекцій придбані, незважаючи на вакцину;
ефективність передачі вірусу у разі зараження людини, незважаючи на вакцину;
майбутнє цієї ефективності якби пандемія еволюціонувала (наприклад, мутації в ГРВІ-CoV-2).

втомлений спостерігається у 47,4% осіб віком до 56 років та 34,1% осіб старше 55 років;
головний біль серед 41,9% осіб молодше 56 років та 25,2% осіб старше 55 років;
скутість серед 21,3% осіб до 56 років та 13,9% осіб старше 55 років;
використання парацетамолу становить 27,8% для осіб молодше 56 років та 19,9% для осіб старше 55 років.

втомлений: 59,4% проти 50,5%;
головний біль: 51,7% проти 39%;
скутість: 37,3% проти 28,7%;
використання парацетамолу: 45% проти 37,7%.

Але, при дослідженні відсотка побічних реакцій після ін’єкції у загальній популяції оцінено Pfizer/BioNTech (N = 37,586), з’являється інша картина частоти побічних ефектів після ін’єкції. У цій популяції (без звернення через електронний журнал) 6,1% повідомили про лихоманку, 5,3% озноб, 5,5% втома, 5,1% головний біль і 4,8% болі в тілі. Ці відсотки були вищими у віковій групі до 56 років (7,6%, 6,4%, 6,4%, 6% та 5,8% відповідно).
Таким чином, можливо, що збільшувальний ефект конкретного прохання підгрупи для повідомлення про побічні реакції після ін’єкції був значним. Щоб виправити цей збільшувальний ефект, необхідно порівняти для показників конкретної підгрупи відсотки, отримані у вакцинованій групі, із показниками групи плацебо (також високий).

10 грудня 2020 року британська преса повідомила про 2 випадки реакцій гіперчутливості у доглядачів, що були щеплені BNT162b. У цих доглядачів в анамнезі була алергія, що виправдовувало наявність ін’єкційної ручки для адреналіну. Відповідно, Національна служба охорони здоров’я (NHS) рекомендує не вводьте цю вакцину людям з алергічними захворюваннями в анамнезі. Фактично, випробовувані з анафілаксією в анамнезі були виключені з дослідження C4591001.
( Правка від 17 грудня 2020 року ) 17 грудня 2020 року FDA повідомила про ще два випадки важких алергічних реакцій у людей, щеплених на Алясці, лише в одного з яких в анамнезі було алергічне захворювання.

Інші дані про токсичність
Серед інших небажаних ефектів, які спостерігаються, деякі привертають увагу завдяки більшій частоті у вакцинованій групі:

лімфаденопатії пахв або шиї через 2–4 дні після ін’єкції (64 випадки у вакцинованій групі проти 6 у групі плацебо), що нахиляє експертів FDA та лабораторію до несприятливого ефекту через вакцинацію принаймні для 47 з них;
парації лицьового нерва (Параліч Белла, 4 у вакцинованій групі, 0 у групі плацебо), але експерти FDA зазначають, що 4 випадки з приблизно 20 000 людей, яких спостерігали протягом 2 місяців, відповідають звичайній частоті цієї прихильності;
апендицит (8 у вакцинованій групі, 4 у групі плацебо), але без статистично значущої різниці між цими двома групами (p = 0,38).

На додаток до лімфаденопатій, FDA вважає, що ще дві події можуть бути пов'язані з вакциною: травма плеча після ін’єкцій та випадокшлуночкова аритмія у пацієнта із захворюваннями серця в анамнезі.
Шість смерть (2 у вакцинованій групі, 4 у групі плацебо) були зареєстровані. 2 смерті вакцинованої групи сталися через серцево-судинні катастрофи, перші 62 дні після 2-ї ін’єкції, другі 3 дні після 1-ї ін’єкції, у людей старше 55 років.

Вирішені проблеми токсичності
Незважаючи на обнадійливі результати з точки зору токсичності, в тому числі у людей, яким загрожує важка форма COVID-19, залишаються питання щодо безпеки вакцини BNT162b:

можливістьсерйозні, рідкісні або відстрочені побічні ефекти;
можливість COVID-19 погіршився завдяки вакцинації (див. нашу статтю на цю тему), навіть якщо менша кількість важких форм у вакцинованій групі є обнадійливою;
токсичність у дітей до 16 років, вагітних та годуючих жінок та людей із ослабленим імунітетом.

Ще слід провести дослідження щодо BNT162b
Хоча дані, розглянуті FDA, обнадійливі, останній наполягає на цьому необхідність додаткових досліджень відповісти на невирішені питання, згадані вище, як з точки зору ефективності, так і токсичності.
Крім того, експерти FDA похмуро бачать заявлений Pfizer/BioNTech намір вакцинувати людей групи плацебо після 6 місяців спостереження після ін’єкції. Дійсно, зникнення групи плацебо ускладнило б аналіз можливої токсичності в середньо- та довгостроковій перспективі.

Додаток: 10 грудня 2020 року дані дослідження C4591001 були опубліковано в New England Journal of Medicine (У більш засвоюваній формі, ніж 150 сторінок документів, опублікованих FDA.)

Для подальшого

Монографія вакцини БНТ162б опубліковано британським регуляторним агентством, 8 грудня 2020 р.

Листівка для пацієнтів з Великобританії отримує вакцину BNT162b, 8 грудня 2020 р.

З 2 випадків алергічної реакції у британських опікунів
NHS наказав не давати вакцину Covid тим, хто має алергічні реакції в анамнезі, The Guardian, 9 грудня 2020 року.

Наша стаття про ризики загострення захворювання після вакцинації проти COVID-19
Вакцини проти COVID-19: чи слід нас турбувати щодо ризику загострення захворювань у вакцинованих людей?, VIDAL News, 3 листопада 2020 р.