Важка зміна парадигми гострого панкреатиту в терапії
Гебхардт, Ульріке
Покроковий підхід - тривала консервативна стабілізація та малоінвазивні втручання - знижує рівень смертності від панкреатиту та зменшує довгострокову шкоду.
При гострому панкреатиті ферментно-опосередковане самоперетравлення підшлункової залози активує каскад медіаторів за дуже короткий час, що призводить до переважно бактеріальної запальної реакції. Більшість захворювань є легкими, але від десяти до 20 відсотків пацієнтів страждають важким захворюванням, яке, у свою чергу, є смертельним у десяти-25 відсотках випадків (1, 2). Нові методи лікування можуть істотно знизити смертність від гострого некротизуючого панкреатиту, було сказано на з'їзді "Вісцеральна медицина 2012" Німецького товариства хвороб травлення та обміну речовин та Німецького товариства загальної та вісцеральної хірургії в Гамбурзі.
Навряд чи будь-яка концепція лікування у вісцеральній медицині за останні роки зазнала такої фундаментальної зміни парадигми, як стратегія лікування важкого гострого панкреатиту, особливо при наявності інфікованого некрозу, сказав проф. мед. Стефан Пост, хірургічна клініка Університетської лікарні Мангейма: Хоча до цього часу невідкладна, екстрена хірургічна некросектомія пропагувалася як необхідна для виживання пацієнтів з інфікованим некрозом, маятник з самого початку перетворився на міждисциплінарну терапію, часто переважно нехірургічну. "Операція на ранніх стадіях погіршує ситуацію", - сказав Пост.
Рівень смертності після надзвичайних операцій на ранніх термінах становить понад 50 відсотків, часто виникають ускладнення та довгострокові пошкодження, такі як недостатність підшлункової залози. Якщо, з іншого боку, сучасні дослідження показують, що консервативна стабілізація триває якомога довше, а хірургічні втручання, якщо це вкрай необхідно, проводяться м'яко, малоінвазивно, рівень смертності опускається до рівня нижче 20.
Піонером є "Голландська група з вивчення панкреатиту"
Тривалий час не давались стандартизованих рекомендацій щодо лікування потенційно небезпечного для життя панкреатиту, оскільки стабільних даних не було. Тим часом це змінилося. Голландська "Голландська дослідницька група з питань панкреатиту" є піонером у проведенні великих багатоцентрових клінічних досліджень. Асоціація з 80 лікарів з восьми університетських клінік та 16 навчальних лікарень, яка була заснована десять років тому, на сьогодні завершила три клінічні дослідження з лікування гострого панкреатиту, ще три тривають.
В рамках завершеного «Пантерового дослідження» (панкреатитна некросектомія проти підсиленого підходу) було порівняно дві різні стратегії лікування важкого гострого панкреатиту. Результати дослідження були опубліковані в "New England Journal of Medicine" у 2010 році (3). Перший автор проф. мед. Їалмар ван Сантвоорт з хірургічного відділення Університетського медичного центру Утрехт обговорив їх, беручи до уваги попередні результати голландської дослідницької групи. У дослідженні Пантера взяли участь 88 пацієнтів з некротизуючим панкреатитом, у яких інфекція некрозу була підтверджена або підозрювана.
У половини випадково відібраних пацієнтів некротичну тканину видаляли відкритою операцією (лапаратомія). Друга група діяла поетапно (процедура “підвищення”): Спочатку була зроблена спроба відвести інфіковану рідину, гній та некротичні клітини із запаленої тканини за допомогою КТ через шкіру чи ендоскопічно. Якщо дренаж не призвів до суттєвого поліпшення, другим кроком була малоінвазивна заочеревинна некросектомія.
Первинною кінцевою точкою була комбінація основних ускладнень (поліфункція нових органів, множинні системні ускладнення, перфорація вісцерального органу, внутрішньошкірна фістула або кровотеча) або смерть. У той час як у 31 із 45 пацієнтів (69 відсотків), які перенесли відкриту операцію, такі важкі ускладнення розвинулись у подальшому перебігу, лише у 17 з 43 пацієнтів групи, що зростала, (40 відсотків; коефіцієнт ризику: 0,57; 95 % Довірчий інтервал від 0,38 до 0,87; p = 0,006). Більш ніж у третини цих пацієнтів було достатньо видалити інфіковану рідину з тканини за допомогою черезшкірного дренажу для значного поліпшення.
Хоча рівень смертності суттєво не відрізнявся між цими двома групами (19 проти 16 відсотків; р = 0,70), перевага поетапного підходу виявилася в частоті довготривалих ускладнень: у цих хворих рівень гриж на різанні був нижчим (сім проти 24 відсотків; р = 0,03), діабет розвивався набагато рідше (16 проти 38 відсотків; р = 0,02) або пізніше не доводилося приймати травні ферменти так часто через недостатність органу.
Голландці також бачать високу інформативну цінність свого дослідження в тому, що пацієнти вперше були випадковим чином віднесені до двох лікувальних груп. Дослідження в минулому часто цього не робили, і тому не виключено, що пацієнти, яким не було так погано, отримували альтернативне лікування.
Трансгастральний або дуоденальний доступ до заочеревини
У другому нещодавно опублікованому дослідженні Нідерландська дослідницька група щодо панкреатиту порівняла два методи очищення некрозу з урахуванням викликаної запальної реакції (вимірювали речовину, що передає інтерлейкін [IL] 6), та виникнення ускладнень після процедури (4). Згідно з цим дослідженням, яке включало лише 22 пацієнтів, ендоскопічний трансгастральний кліренс некрозу був кращим перед хірургічним (ретроперитонеальна ендоскопічна або лапаротомія). За допомогою першого згаданого методу вимірювали значно нижчі значення IL-6 і рідше виникали такі ускладнення, як поліорганна недостатність (ендоскопічно-трансгастральний: 20 відсотків, хірургічний: 80 відсотків).
Лікар. мед. Максиміліан Біттінгер та проф. мед. У публікації Гельмут Мессманн з клініки Аугсбурга звертає увагу на той факт, що ендоскопічна некросектомія є більш м’якою, ніж хірургічне видалення (2). Однак для цього ендоскопічно повинен бути створений трансгастральний або трансдуоденальний доступ до заочеревини. Ці складні втручання вимагали всього арсеналу сучасних ендоскопічних методів, а тому зарезервовані лише для центрів, що мають відповідний досвід.
Патофізіологія не була детально з’ясована
Терапію можна було б, безумовно, вдосконалити, якби патофізіологія важкого гострого панкреатиту була краще зрозумілою. "Ми просто ще не знаємо, чому панкреатит протікає без ускладнень у однієї людини, а закінчується блискуче і, можливо, смертельно, у іншої", - говорить проф. Д-р. мед. Йоахім Мсснер з клініки та поліклініки гастроентерології та ревматології університетської клініки Лейпциг.
Молекулярні процеси, що призводять до запалення, зрозумілі лише частково. Алкоголь, токсини або підвищений тиск із каменів у жовчному міхурі призводять до клітинного стресу і порушують спрямований транспорт гранул, що містять зимоген, до верхівкової мембрани ацинарних клітин (5).
Як результат, гранули клітини зливаються з лізосомами, які містять численні гідролітичні ферменти. Трипсиноген активується передчасно, вступає самозатягування тканини, і каскадно вивільняються медіатори запалення. "Нові генетичні дослідження насправді лише підтверджують те, що австрійський патолог Ганс Кіарі відкрив більше 100 років тому: панкреатит - це результат самоперетравлення підшлункової залози", - пояснює Месснер. Наразі під час генетичного аналізу аналізувались лише так звані гени-кандидати. За допомогою широкомасштабних досліджень асоціацій, Месснер та його колеги в Лейпцигу сподіваються виявити різні генетичні зміни у хворих на панкреатит, ніж у здорової контрольної групи або у хворих на алкогольний цироз печінки. Потім ці генетичні зміни можуть бути віднесені до білків, кодованих генами в цій області, говорить Месснер. За допомогою цього можна було б знайти нові механізми захворювання, які, крім трипсину, важливі для патогенезу панкреатиту.
Не тільки активація трипсиногену, але й різні медіатори запалення відігравали важливу роль у патогенезі, каже Мсснер. Це допомагає у певних ситуаціях, як показує недавнє дослідження Університету Мічигану, інгібувати вивільнення простагландину. У рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні американська група лікарів дослідила, чи може профілактичне введення протизапального агента індометацину зменшити частоту панкреатиту після ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатографії (ERCP) (6).
Коли індометацин вводили ректально відразу після ERCP, у 27 із 295 пацієнтів (9,2 відсотка) розвинувся панкреатит. Це було менше, ніж у групі плацебо, де 52 із 307 пацієнтів (16,9 відсотка) мали запалення підшлункової залози після процедури. Одноразова доза індометацину безпосередньо після ERCP, отже, значно зменшує частоту панкреатиту, резюмують автори дослідження. Крім того, індометацин зменшив тяжкість панкреатиту після ЕРХПП, що призвело до коротшого перебування в лікарні.