Видання 42008 ВГВ, ВГС та ВІЛ Подібності та відмінності з точки зору вірусолога

ВГВ, ВГС та ВІЛ належать до різних сімей вірусів і мають різні стратегії стійкості вірусів. Однак є також подібності, наприклад, висока швидкість реплікації, велика кількість мутацій під час розмноження та пов'язана з цим можливість розвитку стійкості до наркотиків. Однак на відмінності та подібності слід диференційовано розглядати, і перенесення клінічного досвіду від однієї інфекції до іншої непросто можливо.

МОРФОЛОГІЯ ВІРУСІВ

Завдяки своїй структурі геному та стратегії розмноження вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), вірус гепатиту В (HBV) та вірус гепатиту С (HCV) належать до дуже різних сімейств вірусів. ВГВ належить Hepadnaviridae, HCV - Flaviviridae, а ВІЛ - Retroviridae. Тим не менше, існує ряд подібностей, які при поверхневому дослідженні починаються з накопичення частинок інфекційного вірусу. Спільне для всіх трьох патогенів - це сферичні частинки вірусу, оточені чутливою до миючого засобу ліпідною оболонкою (рис. 1 та табл. 1). Білки оболонки вірусу, які у випадку зараження опосередковують поглинання частинок вірусу в клітину хазяїна, вбудовуються в цю оболонку. Під оболонкою вірусу знаходиться білкова капсула, що складається з численних копій одного вірусного білка (HBV та HCV) або різних вірусних білків (ВІЛ). Молекулярна структура частинок вірусу широко досліджена щодо ВГВ та ВІЛ. У випадку з ВГС це не так, головним чином через те, що донедавна вірус не міг розмножуватися в культивованих клітинах в лабораторії, а інфекційний ВГС в основному маскується ліпопротеїнами (табл. 1).

Таблиця 1: Порівняльні властивості ВГВ, ВГС та ВІЛ

ЕПІДЕМІОЛОГІЯ

Всі три патогени характеризуються поширеністю у всьому світі і є причиною найпоширеніших вірусних інфекцій, ендемічними районами яких є Африка, Південно-Східна Азія та Латинська Америка. ВГВ є найпоширенішим вірусом у всьому світі. Близько двох п'ятих населення планети інфіковані ВГВ, а близько 300-400 мільйонів людей хронічно заражені ВГВ. Щороку близько 1 мільйона людей помирає внаслідок хронічного гепатиту В. В Європі поширеність інфекції гепатиту В становить менше 2% через стандарти вакцинації та гігієни. Близько 170 мільйонів людей у всьому світі хронічно інфіковані ВГС. Поширеність в Європі становить 0,5-1%, у Німеччині близько 500 000 людей хронічно інфіковані ВГС. Деякі країни, такі як Єгипет або Монголія, мають особливо високу поширеність (близько 30%). У випадку Єгипту це було пов'язано з багаторазовим використанням канюль як частини терапії шистосомозу.

У світі налічується близько 35 мільйонів ВІЛ-інфікованих. Дві третини інфекцій трапляються в Африці в регіонах на південь від Сахари. Із 2,5 мільйонів нових заражень щорічно лише в цих регіонах реєструється 1,7 мільйона, що має величезний вплив на структуру населення та тривалість життя. Щороку в результаті ВІЛ-інфекції помирає близько 2 мільйонів людей.

Реплікація вірусу

Цикл реплікації вірусу в основному поділяється на 6 фаз, що також стосується трьох названих патогенів:

1. "Адсорбція", тобто вірус зв'язується з рецепторами клітини-мішені за допомогою специфічних структур на її поверхні (білків оболонки).

2. "Проникнення", тобто капсид вірусу по-різному проникає в клітину хазяїна.

3. 'Не покриваючий', тобто вірусна генетична інформація потрапляє в клітину хазяїна.

4. "Реплікація", тобто геном вірусу, призводить до того, що вірусні білки синтезуються в клітині-хазяїні. Вони, в свою чергу, каталізують реплікацію геному вірусу за допомогою клітинних факторів.

5. "Асамблея", тобто нові частинки вірусу збираються в клітині-хазяїні.

6. "Вивільнення", тобто віруси нащадків виводяться із зараженої клітини.

ШЛЯХИ ПЕРЕДАЧИ

Перинатальна передача ВІЛ залежить від того, чи отримує мати противірусну терапію незадовго до або під час пологів. Швидкість передачі без профілактики 25% може бути зменшена до 1-2% за допомогою відповідної терапії. Передача статевим шляхом, яка відповідає за понад 90% нових ВІЛ-інфекцій і яка також відіграє головну роль у нових інфекціях ВГВ в промислово розвинутих країнах, має вирішальне значення для ВІЛ. На відміну від цього, шлях передачі статевого шляху відіграє лише підпорядковану роль при гепатиті С.

СТРАТЕГІЇ НАСТОЙКОСТІ

Всі три патогени здатні встановити стійку інфекцію. Це означає виживання вірусу, принаймні геному вірусу, в організмі. Персистенція не залежить від симптомів, і насправді ранні фази після гострої інфекції часто протікають безсимптомно, хоча збудник не був усунутий імунною відповіддю. Однак стійка інфекція є передумовою для "пізнього пошкодження", яке може проявитися після тривалої хронічної інфекції. Три патогени проводять різні стратегії стійкості, які зумовлені відповідними циклами розмноження.

Інфекція HBV рідко буває настільки агресивною, що призводить до небезпечної для життя печінкової недостатності (фульмінантний гепатит В). Гостра інфекція HBV заживає у дорослих імунокомпетентних осіб у 90% випадків через один-шість місяців. Хронічна інфекція стає лише приблизно у 10% інфікованих. Резервуар збудника має центральне значення для стійкості. У разі інфекції HBV епсіомальна (тобто не інтегрована в геном хазяїна) і надзвичайно стабільна "ковалентно закрита циркулярна" (ДЦК) ДНК являє собою центральний резервуар стійкості. Як показано в таблиці 2, частково дволанцюжковий геном HBV стає після зараження Клітина-мішень перетворюється в повністю дволанцюжкову кільцеву структуру - cccDNA (звідси термін «ковалентно закрита») і вводиться в клітинне ядро. Це відправна точка для синтезу всіх вірусних РНК і, отже, усіх вірусних білків. Крім того, РНК-прегеном зчитується з cccDNA, яка, в свою чергу, транскрибується у версії ДНК геному вірусу за допомогою вірусного ферменту зворотної транскриптази. Таким чином, загоєння хронічної інфекції HBV вимагає елімінації cccDNA, що неможливо з наявними в даний час методами лікування.

Таблиця 2: Порівняння 6 етапів циклів розмноження ВГВ, ВГС та ВІЛ

На відміну від HBV, HCV реплікується виключно в цитоплазмі у власних комплексах реплікації, індукованих вірусними білками, які оточені клітинними мембранами. Ці комплекси реплікації є центральним резервуаром стійкості до ВГС, і їх підтримка вимагає постійної реплікації вірусів. Це означає, що інфекція ВГС порівняно легко доступна для противірусної терапії, оскільки коли інгібується реплікація вірусу, реплікаційні комплекси і, отже, збудник зникають. Інфекції ВГС відносно нешкідливі: у трьох чвертях усіх інфікованих людей навіть не видно. Однак високий рівень хронізації до 80% є проблематичним. Це часто призводить до запальної реакції в печінці, яка залежно від кофакторів, таких як споживання алкоголю або коінфекція ВІЛ або HBV, може призвести до цирозу печінки або гепатоцелюлярної карциноми протягом декількох років до десятиліть.

ВІРУСНІ СТРАТЕГІЇ НА ОБОРОНУ ІМУННОЇ РЕАКЦІЇ

Таблиця 3: Деякі стратегії стійкості до ВГВ, ВГС та ВІЛ

ВГС та ВІЛ також розробили ряд "активних" стратегій, за допомогою яких вони уникають імунної відповіді та встановлюють стійку інфекцію (табл. 3). Обидва патогени втручаються безпосередньо в природний хід імунної відповіді і втручаються як у вроджений, так і в набутий імунітет. Добре відомим прикладом є NS3-протеаза HCV, яка інгібує індукцію системи інтерферонів шляхом протеолітичного розщеплення важливих перетворювачів сигналів (Cardif та TRIF).

Немає сумнівів, що висока реплікація вірусу також сприяє ухиленню імунітету від усіх трьох патогенів (табл. 4). Щодня у зараженої людини утворюється від 10 до 1000 мільярдів нащадків вірусу. Крім того, полімерази всіх трьох вірусів не мають коригувальної функції і тому мають високий рівень помилок. Наслідком є надзвичайно висока генетична мінливість, щодня створюються мільярди варіантів вірусів. Сюди також належать ті, які вже не розпізнаються або лише погано розпізнаються імунною системою ("імунна втеча"), наприклад, коли змінюються послідовності розпізнавання (епітопи) для цитотоксичних Т-клітин.

Таблиця 4: Короткий зміст важливих показників щодо динаміки вірусу та геномної мінливості

Таблиця 5: Противірусна терапія: подібності та відмінності

ШАНСИ НА ЗЦІЛЕННЯ

Успіхи терапії ВГВ, ВГС та ВІЛ-інфекції в плані загоєння дуже різні, що в основному пов'язано з типом резервуарів стійкості (табл. 5). У разі зараження ВГВ терапію слід проводити до тих пір, поки не будуть ліквідовані всі клітини з cccDNA. Незрозуміло, скільки часу це займе, але, як вважають, це буде кілька років. Найкращі перспективи вилікування існують при зараженні ВГС, оскільки цей вірус не має фактичного резервуару стійкості і, наскільки нам відомо, він може вижити в організмі лише при постійній реплікації. Це робить вірус уразливим для противірусної терапії. Крім того, мутанти стійкості зберігаються в організмі лише в тому випадку, якщо вони мають високий рівень реплікаційної компетентності ("придатність"). Згідно з первинними клінічними дослідженнями з інгібіторами протеази, це не так. На противагу цьому, у випадку з ВГВ та ВІЛ, мутанти стійкості з обмеженою придатністю можуть бути заархівовані у вигляді cccDNA або провірусу і, таким чином, збережені протягом років та десятиліть. Для успішного загоєння ВІЛ-інфекції потрібно було б ліквідувати всі клітини-хазяїни, що несуть провірус, що наразі неможливо.

ПРОТИВІРІАЛЬНА ТЕРАПІЯ ТА РОЗРОБКА ОПОРНОСТІ

В ідеалі власні ферменти вірусу служать мішенями для терапії. У HBV це зворотна транскриптаза (RT). На сьогодні доступними інгібіторами HBV-RT є аналоги нуклеотидів та нуклеозидів, такі як ламівудин або адефовір. Ці речовини імітують будівельний блок ДНК, але модифіковані таким чином, що після включення в ДНК вони перешкоджають подовженню цього ланцюга ДНК (припинення ланцюга). Це призводить до зупинки синтезу вірусної ДНК. У разі HBV це перешкоджає транскрипції прегеному РНК у вірусну ДНК і тим самим перешкоджає виробленню вірусів нащадків. Незважаючи на це гальмування, cccDNA залишається незмінною в клітині, інфікованій до початку терапії.

Іншим варіантом лікування хронічного гепатиту В є (пегільований) інтерферон-альфа. Існує ймовірність вилікуватись за допомогою цієї терапії, але рівень виліковування становить лише 20-25%.

Сучасна терапія хронічного гепатиту С складається з комбінації пегільованого інтерферону-альфа та рибавірину. Успіх терапії багато в чому залежить від заражаючого генотипу. У випадку інфекцій з генотипом 2 і 3, ймовірність успіху в постійній елімінації вірусу (стійкий вірусологічний відповідь '; SVR) становить близько 80%, що значно вище, ніж у інфекцій з вірусами генотипу 1 або 4. Майбутня терапія хронічного гепатиту С буде однак, зміниться дуже скоро. Зараз велика кількість селективних інгібіторів перебуває на стадії доклінічного або клінічного тестування, перш за все інгібітори протеази NS3 та полімерази. Перші клінічні дослідження показують часом дуже вражаюче пригнічення розмноження вірусу. Віремія може зменшитися на кілька порядків протягом декількох днів під час цієї терапії. Однак було доведено, що опір розвивається дуже швидко, порівняно із ситуацією з ВІЛ.

В даний час при терапії ВІЛ використовуються 27 різних інгібіторів із п’яти різних класів препаратів. Цілями цих активних речовин є потрапляння вірусу (інгібітори вступу), інтеграза (інгібітори інтегрази), протеаза ВІЛ (інгібітори протеази) та RT (аналоги нуклеозидів та нуклеотидів та інгібітори зворотної транскриптази ненуклеозидів). Останні зв’язуються безпосередньо з RT і пригнічують його активність. Найбільшою проблемою є розвиток резистентності, яка особливо виражена при ВІЛ-інфекції.

Мутанти стійкості, що виникають, фіксуються в провірусі (аналогічно cccDNA у HBV) і передаються вірусам нащадків. HAART (високоактивна антиретровірусна терапія), запроваджена в 1996 році, комбінована терапія трьома противірусними речовинами принаймні з двома різними способами дії, використовується для придушення або затримки розвитку резистентності. Інша терапевтична проблема полягає у вірусних резервуарах ВІЛ-інфекції. ВІЛ також інфікує нерозмножуються Т-клітини (клітини пам'яті), які стабільні роками чи десятиліттями і звідки провірус може бути відновлений у будь-який час. Мутації опору у формі провірусу також можуть бути заархівовані у цих водоймах.

ПЕРЕДБАЧЕННЯ

Нарешті, слід зазначити, що на перший погляд дуже різні інфекції ВГВ, ВГС та ВІЛ мають ряд спільних речей, які мають значення, зокрема, для розуміння патогенезу та противірусної терапії. Наприклад, управління резистентністю до противірусної терапії може служити орієнтиром для майбутньої терапії, особливо при хронічному гепатиті С. Очевидно, що це призводить до синергізму, який дозволяє покращити контроль над цими підступними інфекціями.

Короткий зміст відмінностей та подібностей між збудниками ВГВ, ВГС та ВІЛ та інфекціями, які вони викликають. Кольорові коробки призначені для узагальнення властивостей, що стосуються даного вірусу. Загальні властивості перераховані у відповідних перетинах полів або в подвійній стрілці. Цитопл. Комплекс, комплекс реплікації цитоплазми.

Лікар. Сандра Бюлер · Проф. Ральф Бартеншлагер
Інститут гігієни Університетська лікарня Гейдельберга
Кафедра молекулярної вірусології
В Нойнгеймер Фельд 345 69120 Гейдельберг
Тел .: +49 (0) 6221 56 4225 Факс: +49 (0) 6221 56 4570
Електронна адреса: [email protected]
Електронна адреса: [email protected]

Повідомлення

Перевірка 35

22 листопада 2020 року: Скринінг на гепатити В і С - нова частина медичного обстеження