Відкрив нові потенційно терапевтичні мішені для неалкогольної жирової хвороби печінки
Rab24 - це невелика рапська GTPase, яка, як було показано, є новим регулятором активності та пластичності мітохондрій. Дослідницька група під керівництвом вченого з діабету Анжі Цейгерер змогла продемонструвати, що Rab24 сильно регулюється в печінці у пацієнтів із НАЖХП із ожирінням. На наступному кроці вона змогла продемонструвати, що зменшення Rab24 у моделях ожиріння, пов’язаного з дієтою, значно покращило стеатоз печінки та толерантність до глюкози. Це свідчить про загальне поліпшення стану здоров’я печінки та організму. Тому Rab24 є новою потенційною терапевтичною мішенню для лікування НАЖХП.
«Поширеність діабету 2 типу та таких супутніх захворювань, як НАЖХП, надзвичайно зростає. NAFLD вражає 1,8 мільярда людей у всьому світі, і на ринку немає затверджених методів лікування. Тому особливо важливо дослідити нові внутрішньоклітинні мішені, такі як Rab24, щодо можливих терапевтичних варіантів », - говорить Аня Цейгерер.
Менше Rab24, краща функція мітохондрій
У пошуках нових терапевтичних цілей група Анжі Цейгерер зосередилася на компонентах механізму внутрішньоклітинної транспортної системи та цілісності органел. Група аналізувала нові функції кандидатів на мембранний транспорт у контролі обміну глюкози та ліпідів у печінці. Команда виявила Rab24 як нового регулятора динаміки мітохондрій та енергетичного обміну.
Динаміка мітохондрій сильно регулюється їх пластичністю і оборотом, що в свою чергу контролюється наявністю поживних речовин. Голодування стримує поділ мітохондрій і індукує високозв’язані та більш функціональні мітохондрії, які можуть використовувати всі доступні субстрати для виробництва енергії. При метаболічних захворюваннях при постійному надлишку їжі мітохондрії фрагментовані, що значно знижує їх активність і дихальну здатність.
Група виявила, що Rab24 впливає на механізм, відповідальний за розподіл мітохондрій, і, зменшуючи Rab24, мітохондрії краще пов'язані і, отже, більш функціональні. Цікаво, що група виявила накопичення Rab24 у печінці пацієнтів із ожирінням із НАЖХП. Це накопичення може призвести до збільшення кількості фрагментованих мітохондрій та збільшення накопичення енергії у цих пацієнтів. Дані, отримані в результаті зменшення Rab24 в моделях ожиріння, пов'язаного з дієтою, пропонують перспективу терапевтичного застосування клітинних регуляторів - таких як Rab24 для НАЖХП. Крім того, результати підкреслюють функціональний взаємозв’язок між транспортом внутрішньоклітинної мембрани та системною метаболічною дисфункцією.
“На наступному кроці ми хотіли б детальніше вивчити Rab24 як потенційну терапевтичну мішень для НАЖХП. Наша мета - знайти інгібітори, які інгібують вплив Rab24 на поділ мітохондрій, і перевірити, чи можуть такі інгібітори імітувати покращення, які спостерігаються в цьому дослідженні », - пояснює Сюзанна Сейц, перша авторка дослідження.
Міцна внутрішньоінституційна співпраця та фінансування
Дослідження проводилось під керівництвом професора Стефана Герцига, директора Інституту діабету та раку. Вона отримала значну вигоду від інфраструктури центру м. Мюнхена ім. Гельмгольца: натхненна співпрацею з німецькою клінікою для мишей та професором Мартіном Храбе де Анджелісом, Інститутом експериментальної генетики; за підтримки Лейпцизького супутникового інституту HI-MAG у співпраці з професором Маттіасом Блюером, який надав цінні зразки людини для аналізу експресії; та фінансується Німецьким науковим фондом (DFG), Європейським фондом діабету (EFSD) та Німецьким центром досліджень діабету (DZD).