Вітамін К - біологія

Вітаміни К (К Для Коагуляція) належать до жиророзчинних вітамінів, крім вітамінів A, D та E. Вони є кофактором у реакціях γ-глутамілкарбоксилази. Цей механізм активує та регулює ряд факторів згортання та антикоагуляції.

Крім того, вітаміни К відіграють важливу роль у зростанні клітин для активації остеокальцину (кісткового білка), кальбіндину та лігандів деяких рецепторних тирозинкіназ, таких як ген-6, що зупиняє ріст.

У рослинах вітамін К1 необхідний для фотосинтезу.

історія

Існування "вітаміну К" було висунуто датським дослідником Карлом Пітером Хенріком Дам, який у 1929 році під час досліджень синтезу холестерину курчат помітив, що спеціальна дієта без холестерину дала їм більше двох-трьох тижнів Була кровотеча під шкірою, а також у м’язах та інших органах. Своєю роботою він зміг виключити, що ці симптоми були спричинені дефіцитом вітаміну А, D, B1, B2 або C, жирів або холестерину. [1]

У 1931 р. Канадські дослідники (Макфарлейн та ін.) в Сільськогосподарському коледжі Онтаріо з нагоди вивчення потреб курей у вітамінах А та D щодо кровотечі та затримки згортання крові, коли вони позначили їх на крилах, однак, не проводили цього спостереження.

У 1933 р. Два американські дослідники (Холст і Халбрук) з Каліфорнійського університету виявили, що цю тенденцію до кровотечі у пташенят можна запобігти, годуючи свіжою капустою, але неправильно це пояснюють відсутністю вітаміну С.

Після того, як незабаром був доступний чистий вітамін С, Дам вводив його курчатам парентерально, щоб виключити, що порушення всмоктування з травного тракту (внаслідок порушення функції кишечника через дієту) може бути причиною кровотечі. І після того, як годування олією зародків пшениці не забезпечувало захисту, а, з іншого боку, введення зернових культур і насіння злаків запобігало порушення згортання, він вважав виправданим у 1934 р. Звинувачувати дефіцит певної, хоча й досі невідомої речовини в раціоні, за проблеми, що спостерігались.

Подальші спроби годування послідували, і в 1935 р. Ця група речовин була остаточно визнана важливим вітаміном з ліпофільними властивостями. Лист К спочатку було обрано заради простоти, оскільки недостатньо цієї речовини "Ко"-Порушується згортання (згортання) крові. Хімічна структура вітаміну К була з’ясована незабаром Алмквістом і Стокстадом з Каліфорнійського університету в Берклі.

У 1943 році Генрік Дам отримав Нобелівську премію з медицини за відкриття, а Едвард Адельберт Дойзі за з'ясування структури цієї групи вітамінів. [3]

Представник

Всі речовини з активністю вітаміну К хімічно отримують із природного не зустрічається 2-метил-1,4-нафтохінону (менадіона). На додаток до незамещенного, ароматичного кільця, метильна група є необхідною умовою активності вітаміну К; ліпофільний бічний ланцюг (який може бути різної довжини залежно від вітаміну К) визначає розчинність жиру та інші властивості. [4]. Оптимальними є природні терпенові ланцюги з 20 атомами вуглецю. Бічні ланцюги нижче 8 атомів вуглецю призводять до неактивності, крім менадіону. Відомо до 100 сполук з активністю вітаміну К.

Тільки вітаміни К1 і К2 мають практичне значення в обміні речовин (людини). Інші 1,4-нафтохінони мають через невигідність, напр. Токсичні ефекти, що не мають практичного значення.

Вітамін К1 або філохінон зустрічається в різних концентраціях у хлоропластах зелених рослин як нормальний компонент фотосинтетичного апарату і частково в їх плодах.
Вітамін К2 або менахінон виробляється бактеріями (наприклад, деякі штами Кишкова паличка або Bacteroides fragilis) також виробляється в кишечнику людини. Згідно з останніми дослідженнями, він може синтезуватися з філохінону в обмежених кількостях людиною та вищими тваринами. [5] Найбільш поширеною формою є менахінон-4 (n = 4 на малюнку вище). Порівняно з іншими аналогами вітаміну К, менахінон-4 має найпотужнішу активність γ-карбоксилювання.
Вітамін К3 або менадіон - це синтетично вироблена речовина без бічного ланцюга (це доповнюється організмом людини після прийому всередину). Нерозчинний у воді вітамін К3 раніше використовувався у вигляді водорозчинного аддукту гідрогенсульфіту як штучний "провітамін К".

Всмоктування та метаболізм

Завдяки тепловій стабільності групи вітаміну К мало втрат вітамінів під час приготування, особливо під час варіння. Вітамін К також одночасно стійкий до дії кисню. Під впливом світла вітамін К стає неактивним і швидко втрачає свою біодоступність.

Жиророзчинний вітамін К, що потрапляє з їжею, поглинається активним транспортом у клітини слизової оболонки верхньої частини тонкої кишки (тонка кишка) до 20–70% за допомогою жовчної кислоти та панкреатичної ліпази у вигляді емульгаторів. Вітамін К2, навпаки, досягає кишкових тканин шляхом дифузії. [4] З клітин слизової оболонки тонкої кишки вітамін К, зв’язаний з хіломікронами та іншими ліпопротеїнами, через лімфу потрапляє в грудну протоку, звідти в кров і кров, нарешті, в тканини, в яких він використовується (наприклад, . Печінка). Зберігання може зайняти до 14 днів. У пуповинній крові немає вітаміну К; він майже не передається через плаценту. Постачання вітаміну К плоду в печінці складає одну п’яту від поставок старшої дитини або дорослого.

Вітамін К гідроксилюється до своєї біологічно активної форми в грубій ендоплазматичній сітці. В реакції γ-карбоксилювання активований вітамін KH2 діє як кофактор для γ-глутамілкарбоксилази і перетворюється на 2,3-епоксид. Білок перетворюється з АТФ в γ-карбоксильований білок за допомогою СО2 та енергії.

Епоксид вітаміну К перетворюється на хінон вітаміну К за допомогою епоксидредуктази вітаміну К. Хінон вітаміну К перетворюється на гідрохінон вітаміну К (вітамін КН2) за допомогою карбонілредуктази. Цикл починається спочатку.

Таким чином, біологічна активність вітаміну К зумовлена його здатністю переключатись між його окисленою (хінон) та відновленою (гідрохінон) формою у циклі вітаміну К. Епоксидредуктаза та вітамін K редуктаза можуть інгібуватися антикоагулянтними препаратами дикумарол, маркумар та варфарин.

50% вітамінів К глюкуронідується через жовч у калі та 20% у водорозчинній формі через нирки через сечу. [4]

Функції у людини

Суттєве значення вітаміну К полягає у його внеску у посттрансляційне введення карбоксильної групи в γ-положення глутамілових залишків конкретних білків, завдяки чому вони активуються. В даний час для вітаміну К2 доведено важливу функцію транспортера електронів у мітохондріях. [6]

Згущення крові

Вітамін К бере участь у перетворенні факторів згортання II, VII, IX, X у їх форми коагулянта. Потім вони можуть бути зв’язані з фосфоліпідними мембранами через їх залишки карбоксиглутамату в присутності іонів кальцію. Саме тут їх біохімічна активність полягає в системі згортання, в якій вони виконують основні функції в процесі плазматичної коагуляції.

Білки С антикоагулянтів білок С і білок S також синтезуються як попередники в печінці, а також карбоксилюються за допомогою вітаміну К. Таким чином, вітамін К виконує важливу функцію регулювання згортання крові. [4] Високі дози вітаміну К (до 40 мг на добу) не пов’язані з патологічно зміненими показниками згортання (наприклад, підвищеною згортанням крові та схильністю до тромбозів), оскільки підвищена схильність до згортання та фібринолізу залишається в рівновазі. [5]

Антикоагулянтні препарати групи кумаринів, такі як фенпрокумон або варфарин, можуть бути нейтралізовані за своєю дією порівняно невеликими кількостями вітаміну К (1 мг); якщо вони використовуються, крім звичайної їжі не можна давати вітамін К.

Кістковий обмін

Вітамін K2 інгібує циклооксигеназу-2 дозозалежно, а над нею синтезується PGE2 (який індукується 1,25 (OH) 2VitD3) і який посилює резорбцію кісток. [5]

В експериментах на тваринах з щурами можна було показати, що високі дози (близько 30 мг/кг щодня) вітаміну К2 інгібують втрату кісткової тканини, спричинену такими станами, як бездіяльність, остеопороз, введення преднізолону, надмірна експресія G-CSF або втрата кісткової тканини через фенітоїн. [5]

Вітамін K1 та вітамін K2 були перевірені на їх ефективність у профілактиці та терапії остеопорозу в різних клінічних дослідженнях: У жінок після менопаузи 45 мкг вітаміну K2 (45 мкг щодня) має значний ефект проти остеопорозу, цей ефект може бути зменшений на 1α- (OH) Дози VitD3 можна збільшити синергічно. Вітамін К2 також має синергетичний ефект з бісфосфонатами. Остеопороз як побічний ефект терапії преднізолоном, при жовчному цирозі печінки, бездіяльності хворих на інсульт та у космічних мандрівниках у невагомості також можна запобігти за допомогою вітаміну К2. Пацієнти з Паркінсоном особливо схильні до патологічних переломів стегна при остеопорозі. У цієї групи пацієнтів також 45 мкг вітаміну К2 є ефективною профілактикою. [5] .

Регуляція росту клітин

Існує ряд вітамін K-залежних рецепторно-лігандних систем, які беруть участь у метаболізмі клітин, виживанні клітин, їх трансформації та реплікації. Сюди входить Gas6, вітамін K-залежний білок, який, як ліганд, зв’язується з різними рецепторними тирозинкіназами та активує їх. Вітамін К пов’язаний з регуляцією росту клітин та розвитком пухлин.

Експерименти in vitro та in vivo з вітаміном K3, вітаміном K1 та вітаміном K2 проводили на різних пухлинах та при різних видах раку, що часто давало багатообіцяючі результати, тоді як відповідні механізми дії все ще є предметом різних досліджень. [8-й] .

З іншого боку, два епідеміологічних дослідження на початку 90-х років показали збільшення рівня раку у дітей, які отримували вітамін К внутрішньом’язово як новонароджені для профілактики кровотеч з дефіцитом вітаміну К. Хоча ці результати не могли бути підтверджені, у багатьох країнах вони призвели до переважної пероральної профілактики вітаміну К у здорових новонароджених. [9]

Кальцифікація судин

Передбачається, що процес кальцифікації судин також контролюється білками із залишками γ-карбоксильованої глутамінової кислоти ("білки Gla"). Кальцифікація великих артерій особливо характерна для людей похилого віку, які страждають на остеопороз, які мають погано насичений статус вітаміну К. Тому припускають, що вітамін К захищає від "затвердіння артерій". [10] .

Вітамін К2 важливий для здорової серцево-судинної системи: Роттердамське дослідження серця показало, що люди, які їли їжу з високою часткою природного вітаміну К2 (щонайменше 32 мкг щодня) протягом десятирічного періоду спостереження, значно менше кальцію - Відкладення в артеріях і мали набагато краще серцево-судинне здоров'я, ніж інші. Результатом дослідження є те, що вітамін К2 знижує ризик розвитку кальцифікації судин або смерті від серцево-судинних захворювань на 50%. [11] Інше дослідження показало, що вітамін К2 не тільки запобігає звапненню, але навіть може його змінити: У дослідженні щурам давали антагоніст вітаміну К варфарин, щоб викликати кальцифікацію артерій. Деякі щури тоді отримували їжу, що містить вітамін К2, тоді як інших годували звичайною їжею. Вітамін К2 призвів до 50% зниження вмісту кальцію в артеріях тварин. [12]

Виникнення

Філохінон в основному міститься в їжі, саме тому там можна знайти більше деталей. Якою мірою бактеріальні менахінони з кишкової флори сприяють надходженню вітаміну К є суперечливим. Здається, в організмі філлохінон може перетворюватися на більш активний менахінон-4, оскільки він виявляється у підвищеній кількості в позапечінкових тканинах. Механізм досі невідомий.

Важливо, щоб вітамін К майже не передавався діаплацентарно і щоб новонароджений отримував мало вітаміну К з грудним молоком (тут головне молозиво, яке містить подвійну кількість вітаміну К). Вміст вітаміну К у грудному молоці залежить від харчових норм матері і становить близько 3 мкг/100 мл.

Вітамін К містять такі продукти: цибуля, зелені овочі, такі як капуста, шпинат, кольрабі та салат, причому мангольд особливо багатий на вітамін К. Він також може міститися в продуктах тваринного походження, таких як молоко або молочні продукти, яйця та м’ясо.

вимога

Німецьке товариство харчування рекомендує: Щонайменше 65 мкг для жінок та 80 мкг для чоловіків щодня (0,03-1,5 мкг/кг маси тіла щодня) та 10 мкг/кг маси тіла щодня для дітей [4] Цього достатньо, для активації факторів згортання в печінці, але не для функцій, що перевищують це. Оскільки немовлята, що перебувають на грудному вигодовуванні, піддаються (рідкісному) ризику клінічно значущого дефіциту вітаміну К із ризиком небезпечних мозкових крововиливів, профілактика вітаміну К рекомендується у більшості країн світу. У Німеччині його зазвичай дозують перорально в дозі 3 × 2 мг при народженні, приблизно через 1 тиждень і приблизно через 4–6 тижнів. В інших країнах існують різні режими дозування.

Методи виявлення та визначення стану

Концентрація вітаміну K1 у плазмі крові визначається як 0,3–1 нг/мл крові, залежно від методу виявлення. [4]

За допомогою Тест Коллера (Зміна швидкого значення після одноразового внутрішньовенного введення вітаміну К) можна визначити, чи обумовлений порушенням карбоксилювання залежних від вітаміну К білків згортання крові недостатнє засвоєння вітаміну К (дефіцит вітаміну К у печінці, наприклад, при холестазі) або пов’язано з пошкодженням клітин печінки з порушенням синтезу білка і, отже, порушенням обміну вітаміну К. Виявлення недостатньо карбоксильованих вітамін K-залежних білків є більш чутливим.

Симптоми дефіциту (гіповітамінози)

Загалом, при нормальному харчуванні більш серйозні гіповітамінози рідкісні (якщо потреба не вимірюється вимогами профілактики остеопорозу тощо, що вимагає значно більших доз). Однак є кілька ситуацій, в яких вони цілком можуть виникнути:

Лікарська антикоагуляція

Похідні кумарину, які використовуються для пероральної антикоагуляції, є антагоністами (антагоністами) вітаміну К і можуть призвести до небезпечних для життя кровотеч через відносний дефіцит вітаміну К при передозуванні.

Кровотечі з дефіцитом вітаміну К у новонародженого (геморагічна хвороба новонародженого)

Передозування (гіпервітамінози)

Вітамін К1 і вітамін К2 нетоксичні навіть у високих дозах. Не існує такого поняття, як гіпервітаміноз вітаміну К, якщо нехтувати замісним лікуванням у новонароджених: тут високі дози вітаміну К можуть спровокувати гемоліз, оскільки ще нерозвинений механізм глюкуронізації вітаміном К настільки використовується у новонароджених, що білірубін не глюкуронізацію можна збільшити в достатній мірі і виникає порушення елімінації білірубіну (жовтяниця новонароджених), який може поширюватися патологічно [4] Це стосувалося головним чином використання менадіону в профілактиці вітаміну К, який використовували тимчасово, оскільки він повинен був безпечніше засвоюватися як водорозчинний провітамін. Внутрішньом’язове введення 1 мг вітаміну К1 після народження призводить до 100-кратного підвищення рівня крові через 4 дні.