Вроджені порушення ліпідного обміну D • A • CH суспільство Профілактика серцево-судинних захворювань

Вивчення вроджених розладів суттєво вплинуло на сучасну картину метаболізму ліпопротеїнів у крові. Багато порушень ліпідного обміну можна простежити за варіантами рецепторів, аполіпопротеїдів, ферментів, факторів переносу та клітинних транспортерів холестерину; інші форми дисліпопротеїнемії поки що недостатньо вивчені.

Сімейна гіперхолестеринемія (FH; також аутосомно-домінантна гіперхолестеринемія, ADH) та сімейна комбінована гіперліпопротеїнемія (FKHL) мають особливе клінічне значення. Поширеність FH становить 1: 300. В основному це пов’язано з мутаціями рецептора ЛПНЩ, рідше мутаціями пропротеїну конвертази субтилізин/кексин типу 9 (PCSK9) або аполіпопротеїну (Apo) B. Це призводить до передчасного атеросклерозу.
Своєчасна діагностика FH та ефективні підходи до лікування дозволяють сьогодні значно покращити прогноз постраждалих. З поширеністю 1: 100, FKHL є поширеною формою первинного HLP. Близько 10 відсотків хворих на інфаркт міокарда мають FKHL. Патогенез незрозумілий. Часто можна виявити метаболічний синдром і невеликий щільний ЛПНЩ одночасно. За відсутності діагностичних маркерів діагноз можна поставити лише через сімейне обстеження.

Подальші моногенні HLP стосуються розпаду хіломікронів (сімейна хіломікронемія) та розпаду залишків багатих тригліцеридами ліпопротеїдів (гіперліпопротеїнемія типу III), відсутності печінкової ліпази. Ряд спадкових порушень може виникати при метаболізмі ЛПВЩ, що погіршує їх біосинтез, дозрівання та перебудову. Атерогенна дія цих дефектів різна, що також свідчить про високу складність метаболізму ЛПВЩ. Хоча FH та FKHL можна лікувати препаратами, і в першу чергу статинами, існує потреба у подальших дослідженнях для оптимізації лікування інших первинних HLP.

Вроджені порушення метаболізму ліпопротеїнів, перш за все сімейна гіперхолестеринемія (ФГ, також аутосомно-домінантна гіперхолестеринемія, АДГ), є прямими доказами причинної участі підвищених концентрацій холестерину у розвитку атеросклерозу та його небезпечних для життя наслідків. Їхні дослідження також дали важливе уявлення про біохімію та патобіохімію метаболізму ліпопротеїнів.

На практиці важливо відокремити менш поширені первинні, спричинені моногенетикою порушення ліпідного обміну, від гетерогенної групи складних порушень, при яких спостерігаються відхилення в обміні ліпідів або через взаємодію менш проникаючих генетичних схильностей з факторами способу життя, або визначених основних захворювань (вторинна гіперліпопротеїнемія).

Досягнення молекулярної діагностики значно полегшили виявлення первинної гіперліпопротеїнемії (ГЛП). Завдяки послідовному лікуванню можна уникнути раніше доленосної загрози для ураженого пацієнта від передчасних інфарктів та нормалізувати прогноз. Виражений первинний HLP вимагає особливих вказівок пацієнта в окремих випадках та переважно одночасного застосування декількох принципів лікування.

Автор: Проф. Вінфрід Марч

Хіломікронемію легко виявити, поставивши сироватку на ніч у холодильник. Потім хіломікрони виглядають як молочний шар, тоді як притулок стає чітким, якщо існує лише хіломікронемія. Слід враховувати HLP типу III, якщо симптоми атеросклерозу та концентрації холестерину та тригліцеридів між 300 мг/дл (7,8 або 3,5 ммоль/л) та 500 (13,0 або 5,9 ммоль/л) виникають рано. У таких випадках електрофорез ліпопротеїнів триває. Класифікація HLP на шість типів (за Фредріксоном) в основному була замінена в останні роки класифікацією на ізольоване підвищення рівня LDL-C, гіпертригліцеридемію та комбіновану HLP (одночасне підвищення рівня LDL-C та тригліцеридів). Причиною цього є те, що на практиці міркування щодо диференціальної терапії швидко вичерпуються питанням про те, чи слід знижувати рівень ЛПНЩ, тригліцеридів чи обох. При диференціації первинного HLP класифікація Фредріксона все ще є поширеною і має сенс.

Для терапевтичного рішення, керівництва пацієнта та з метою можливої ідентифікації постраждалих родичів корисно розрізняти первинний та вторинний HLP. Вторинні HLP набагато частіше, ніж первинні HLP. Вони виникають внаслідок ожиріння, неправильного харчування, цукрового діабету, надмірного вживання алкоголю, нефротичного синдрому, хронічної ниркової недостатності, гіпотиреозу та вживання різноманітних лікарських засобів (оральних контрацептивів, бета-блокаторів, діуретиків, глюкокортикоїдів, ретиноїдів). Типові висновки узагальнені в таблиці 2. Подальші обстеження для виявлення або виключення вторинного HLP наведені в таблиці 3. Пошук цукрового діабету має особливе значення, оскільки майже кожен другий пацієнт з маніфестним діабетом типу 2 не визнається таким. 2. У разі вторинного HLP спочатку слід спробувати Лікуйте причину, що викликає. Якщо вторинна HLP зберігається (що часто трапляється у діабетиків), її слід розглядати як основну форму.

Первинні і, отже, вроджені порушення ліпідного обміну (наприклад, аутосомно-домінантна гіперхолестеринемія) слід враховувати, особливо коли мова йде про молодих пацієнтів, у яких концентрація ХС ЛПНЩ вище 190 мг/дл (4,9 ммоль/л) та/або тригліцериди перевищують 200 мг/дл (2,3 ммоль/л), вторинну ГЛП можна виключити або якщо у родичів пацієнта також підвищена концентрація ліпідів або передчасні інфаркти. Поява таких характерних шкірних симптомів, як ксантелазма (не дуже специфічна), arcus lipoides, ксантоми та скарги на черевну порожнину (ураження підшлункової залози при хіломікронемії) також говорить на користь первинного HLP.

Автор: Проф. Вінфрід Марч

Приблизно кожна 500-та людина в Німеччині страждає на аутосомно-домінантну гіперхолестеринемію (АДГ), також відому як сімейна гіперхолестеринемія (ФГ). Це один із найпоширеніших, якщо не найпоширеніший, генетичних розладів у загальній практиці. FH асоціюється із збільшенням рівня ЛПНЩ у крові та швидко прогресуючим атеросклерозом, навіть якщо відсутні інші фактори серцево-судинного ризику. Часто це стає справді симптоматичним лише тоді, коли відбувається гострий інфаркт міокарда.

Гетерозиготний АДГ страждає від 5 до 10 відсотків усіх коронарних хворих у віці до 55 років. LDL-C становить приблизно 200-350 мг/дл (5,2-9,1 ммоль/л), приблизно вдвічі більше, ніж у здорових людей. У гетерозиготних чоловіків сукупний ризик прояву ішемічної хвороби серця становить 90 відсотків до віку 60 років, а у жінок 40 відсотків. Це відповідає приблизно в 5 разів збільшеному ризику порівняно із загальною сукупністю. Як і при інших захворюваннях з домінуючим способом успадкування, також страждає половина родичів першого ступеня.

Гомозиготні пацієнти зазвичай мають рівень ЛПНЩ від 600 до 1000 мг/дл (15,5 і 25,9 ммоль/л). Ішемічна хвороба серця часто проявляється в перше десятиліття життя, поодинокі інфаркти можуть статися вже на другий рік життя, близько половини гомозигот страждають на смертельний серцевий напад до досягнення ними 40-річного віку.

Безумовно, найпоширенішою причиною ФГ є зниження або повна відсутність функціонуючих рецепторів ЛПНЩ. 3, 4 Подальшими генетичними причинами FH є дефекти зв'язування Apo B 5, 6 або мутації PCSK9 (субпротеїн конвертази пропротеїну/кексин типу 9). 7-й

Діагностика базується на клініці, лабораторних висновках та молекулярно-генетичних методах.
Інтернет-інструмент розроблений для допомоги лікарям у постановці діагнозу.
Виявляючи пацієнтів із ЗГ на ранній стадії, вони можуть вчасно розпочати заходи щодо зниження концентрації холестерину (дієта з низьким вмістом холестерину, достатня кількість фізичних вправ, утримання від куріння, прийом ліків для зниження рівня холестерину). Ризик вторинних захворювань можна зменшити за допомогою раннього лікування.

Поки що в Німеччині не існує систематичної програми раннього виявлення людей із сімейною гіперхолестеринемією. Як результат, менше 10% постраждалих пацієнтів отримують діагноз та адекватне лікування. За допомогою каскадного скринінгу, починаючи з ураженого пацієнта, можна обстежити родичів першого та другого ступеня, а після встановлення діагнозу провести раннє лікування.

Такий каскадний скринінг було створено товариством D • A • CH для профілактики серцево-судинних захворювань в регіоні Рейн-Неккар (Мангейм).
У проекті беруть участь ліпідні центри по всій Німеччині. Ще одна команда розпочала свою роботу в районі Берліна в січні 2016 року.

Для отримання додаткової інформації див. Посилання нижче:

Проф. Вінфрід Марч
Лікар. вип. нац. Ніна Шмідт
c/o synlab Academy

Дефіцит лізазамової кислоти ліпази

Автор: Проф. Вінфрід Марч

Ліпопротеїн (а) (Lp (а)) - це комплекс ЛПНЩ (ліпопротеїдів низької щільності) та Апо (а). Існує більше 30 ізоформ апо (а), які відрізняються залежно від їх молекулярних розмірів. Концентрація Lp (a) в основному генетично обумовлена і варіюється від людини до людини в широких межах: чим більший апо (a), тим нижча концентрація в плазмі крові.

Функція Lp (a) невідома. Мета-аналізи показують, що Lp (a) є потужним та незалежним фактором ризику розвитку ішемічної хвороби серця, внаслідок чого прогностична інформація, схоже, збільшується із і без того підвищеним ризиком або наявною хворобою ішемічної артерії. 15 Генетичні дослідження свідчать про причинну роль Lp (a) у розвитку атеросклерозу.

Визначення Lp (a) показано перш за все людям з «проміжним» серцево-судинним ризиком на основі загальних моделей прогнозу (SCORE, Framingham) або пацієнтам із ішемічною хворобою серця. Lp (a) є негативним білком гострої фази, тому визначення безпосередньо після інфаркту може бути "помилково негативним". Зниження Lp (a) на основі ліків важко, і його найкраще досягти за допомогою нікотинової кислоти. За наявності відповідної клінічної картини (тяжка, прогресуюча ІХС та добре скореговані ліпіди) може бути показана елімінація Lp (а) за допомогою аферезу ЛПНЩ.

У будь-якому випадку, однак, високий рівень Lp (a) (> 20 мг/дл) повинен призвести до індивідуального, більш суворого визначення цілей терапії для "звичайних" факторів ризику (ЛПНЩ, артеріальний тиск).

Автор: Проф. Вінфрід Марч

Абеталіпопротеїнемія, гіпобеталіпопротеїнемія та хвороба Андерсона

Абеталіпопротеїнемія - це аутосомно-рецесивне захворювання, при якому ЛПНЩ і ЛПНЩ практично відсутні. Люди, які страждають, часто страждають від мальабсорбції жиру та акантоцитозу в дитинстві. Іншими клінічними проявами є спіноцеребелярна атаксія, периферична нейропатія, пігментний ретиніт та міопатія. Симптоми є наслідком порушення всмоктування та порушення транспорту жиророзчинних вітамінів у крові. У деяких сім'ях дефекти гена мікросомного білка, що переносить тригліцериди (MTP), були визначені як причина. МТФ бере участь у комплексуванні Apo B з тригліцеридами і, таким чином, відіграє вирішальну роль у збірці ЛПОНЩ.

На відміну від абеталіпопротеїнемії, гіпобеталіпопротеїнемія 10 передається аутосомно кодомінантно. LDL-C та апо B знижуються приблизно на чверть у гетерозигот; у них низький рівень холестерину, але часто мало симптомів (біль у животі, акантоцитоз, нейропатія). Гепатис стеатозу є загальним, але не обов’язковим. У гомозиготному стані захворювання неможливо клінічно диференціювати від абеталіпопротеїнемії. У більшості випадків причиною є мутація гена Apo B, яка призводить до синтезу скорочених форм білка зі зниженою здатністю зв’язувати ліпіди. Пацієнти, ймовірно, будуть захищені від захворювань серця та кровообігу.

З рецесивним Гіпобеталіпопротеїнемія (хвороба затримки хіломікрону, хвороба Андерсона), порушення всмоктування жиру відбувається через зменшення викиду хіломікронів зі слизової оболонки кишечника; вироблення ЛПНЩ у печінці не порушується.

Також слід враховувати диференціальну діагностику при низькому рівні ЛПНЩ: гомозиготність щодо апо Е2, вегетаріанська дієта, високі дози статинів, мальабсорбція, маніфестний гіпертиреоз. Втрата функціональних мутацій у PCSK9 знижує рівень ЛПНЩ до 40 відсотків і, як очікується, захищає від ішемічної хвороби серця. 11, 12

Лікування гіпо- та абеталіпопротеїнемії складається з дієти зі зниженим вмістом жиру та заміни жиророзчинних вітамінів.

Автор: Проф. Вінфрід Марч

Фітостеролемія - це аутосомно-рецесивний розлад 13. Клінічно її можна сплутати з АДГ, оскільки вона також пов’язана з появою ксантом. Діагноз ставлять шляхом визначення рослинних стеринів у крові (включаючи ситостерин та кампестерин), концентрації яких приблизно у 50 разів вищі. У середньому холестерин не такий високий, але приблизно у половини пацієнтів також спостерігається гіперхолестеринемія. Відома також виражена гіперхолестеринемія у дітей.

У пацієнтів із ситостеролемією можуть розвинутися атеросклеротичні ураження, що призводять до передчасного захворювання ішемічної артерії. Досі відкрито, чи мають фітостерини вищу атерогенну ефективність, ніж холестерин.

З часу виявлення хвороби в 1974 році було зареєстровано близько 100 випадків. Хвороба зустрічається частіше у амішів та менонітів 13. Причиною є мутації гена ABCG5 або ABCG8, які кодують напівтранспортер стеринів і в основному експресуються в кишечнику та печінці.14 Завдання котранспортера ABCG5/G8 полягає в тому, щоб Для транспортування вже розсмоктаних, але нестерифікованих стеринів (а це в основному рослинні стерини) з клітин тонкої кишки назад у просвіт кишечника. Оскільки ABCG5/G8 також переносить стерини в жовч, у пацієнтів з фітостеролемією екскреція рослинних стеринів зменшується.

Основною терапією ситостеролемії є дієта з низьким вмістом рослинних стеринів. Смоли, що зв’язують жовчні кислоти, такі як холестирамін або колестипол, знижують фітостерини. Статини не є терапевтично ефективними, тоді як інгібітор абсорбції стеролу езетиміб особливо ефективний при зниженні рослинних стеринів. Частковий шунтування клубової кишки - ще один терапевтичний варіант.

Автор: Проф. Вінфрід Марч

HLP типу III рідкісний, але ще рідше його визнають таким. Клінічними характеристиками є ксантоми ліній кистей, оскільки вони практично не зустрічаються в інших формах ГЛП. У сімейному HLP типу III залишки багатих тригліцеридами ліпопротеїдів накопичуються в плазмі. Вони походять від неповної розбивки СМ та ЛНПНЩ. Холестерин і тригліцериди підвищуються до концентрацій від 300 до 600 мг/дл (3,4 і 6,8 ммоль/л). ХС ЛПНЩ зазвичай низький, оскільки перетворення ЛПНЩ у ЛПНЩ знижується, а рецептор ЛПНЩ стимулюється. Зазвичай розлад проявляється лише після 20 років. Зміни шкіри, такі як ксантоми лінії пальми, бульбові або туберо-еруптивні ксантоми. У пацієнтів із сімейною дисбеталіпопротеїнемією значно підвищується ризик розвитку атеросклерозу. У власній популяції пацієнтів близько двох третин пацієнтів з ГЛП ІІІ типу мали на момент діагностики значні атеросклеротичні зміни 16, не лише у формі ішемічної хвороби серця, але також як оклюзійне захворювання периферичних артерій або цереброваскулярну недостатність.

Автор: Проф. Вінфрід Марч

Відомо лише декілька випадків сімейного дефіциту HTGL. Підвищений рівень холестерину і ТГ. Можуть виникати еруптивні та долонні ксантоми. Оскільки перетворення IDL (ліпопротеїнів проміжної щільності) в LDL порушується, ліпопротеїновий малюнок має схожість з HLP типу III: VLDL мають ß-рухливість, але співвідношення холестерину ЛПНЩ до ТГ плазми є нормальним. У разі дефіциту HTGL LDL та HDL збагачуються в кілька разів TG

Автор: Проф. Вінфрід Марч

Сімейна гіпертригліцеридемія успадковується як аутосомно-домінантна ознака. Частота в популяції становить близько 1:50. Зазвичай присутній тип IV за Фредріксоном, рідко - тип V. Концентрація тригліцеридів становить від 200 до 500 мг/дл (2,3 ммоль/л та 5,7 ммоль/л). LDL-C і HDL-C є низькими. Обов’язковою умовою діагностики є свідчення подібного фенотипу у родича першого ступеня. Експресивність варіюється і модулюється такими факторами, як стать, вік, дієта, алкоголь та споживання гормонів (естрогени збільшують тригліцериди).

У диференціальному діагнозі може бути виключена псевдогіпертригліцеридемія за наявності дефіциту гліцеролкінази. Це призводить до помітного збільшення вільного гліцерину. Оскільки тригліцериди визначаються в лабораторії за вмістом гліцерину, імітується гіпертригліцеридемія. Дефіцит гліцеринкінази може проявлятися у складній формі разом з іншими аномаліями (Х-хромосомні делеції, при яких вроджена гіпоплазія надниркових залоз, м’язова дистрофія Дюшенна та дефіцит гліцеринкінази в різних комбінаціях) у дитячому віці. При ізольованій, переважно безсимптомній формі, вона зазвичай діагностується лише у зрілому віці (доросла форма) під час планових лабораторних обстежень.

Сімейна гіпертригліцеридемія часто асоціюється з порушенням толерантності до глюкози, гіперурикемією та гіпертонією. Генетичні причини невідомі, а специфічні біохімічні маркери відсутні. Порушення диференціюється від сімейного комбінованого HLP (FKHL) тим, що HLP типів IIa та IIb за Фредріксоном не зустрічається у постраждалих сім'ях. Збільшується ризик розвитку атеросклерозу. Лікування: дієтичне, обмеження алкоголю, відсутність естрогенів. В основному в якості лікарських засобів розглядаються жирні кислоти або фібрати омега-3. У випадку псевдогіпертригліцеридемії слід уникати рекомендованого в іншому випадку обмеження вуглеводів.

Автор: Проф. Вінфрід Марч