Взаємодія між d факторами; довкілля та кошти g; ні; галочка в діабе; тип 2

Кетрін Бернард, 1 * Оділ Делла Зуана, 1 ** та Ален Кторза 1 ***

взаємодія

Ендемічне збільшення поширеності та частоти діабету 2 типу (T2DM) є стійким, і немає жодних ознак того, що його можна зупинити. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), 347 мільйонів людей страждають на діабет у всьому світі. У 2004 році цукровий діабет вбив майже 3,5 мільйона людей. Ця ж організація оцінює кількість діабетиків у світі в 366 млн. У 2030 р. І передбачає подвоєння кількості смертей від діабету між 2005 і 2030 рр. [1, 45] (→).

(→) Див. Статтю К. Франка, сторінка 711 цього випуску

Якщо явище все ще впливає на Північну Америку та Центральну Америку як пріоритет, і якщо найсильніше зростання стосується країн, що розвиваються (зокрема, Китаю та Індії), Франція не застрахована від цієї тривожної статистики. У 2009 році 2,7 млн. Людей отримували лікування діабету 2 типу, або 4,6% населення. Це вже більше рівня, який прогнозували експерти на 2016 рік [2, 45] !

Іншим елементом, мабуть, ще більш тривожним і який вказує на серйозність проблеми, є настання T2DM у дітей та підлітків - анекдотичне явище, якщо не зовсім невідоме, близько двадцяти років тому. Зараз T2D є проблемою номер один для педіатрів у Північній Америці [3] !

Цей справжній вибух хвороби умовно приписують західному способу життя, який дедалі більше приймають країни, що розвиваються. Поєднуючи переїдання та малорухливий спосіб життя, це призводить до ожиріння, головного фактора ризику розвитку СД2. Але зв’язки між ожирінням та T2DM є складними, і ці загальні дані по суті охоплюють велику неоднорідність та великі розбіжності між різними популяціями [4-6], а також у межах однієї і тієї ж популяції, так що існує велика нерівність у ризик діабету.

Ці розбіжності не дивні, якщо врахувати, що T2DM є багатофакторним захворюванням, що виникає внаслідок взаємодії між генетичними чинниками, що схильні до впливу, та факторами навколишнього середовища (ожиріння, сидячий спосіб життя тощо). На генетичному рівні це полігенна та мультигенна хвороба (гени схильності не однакові у однієї групи осіб до іншої), без жодного головного гена не виявлено. На сьогоднішній день, принаймні для загальних форм захворювання.

Патофізіологію T2DM можна схематично узагальнити як дві взаємозалежні аномалії: зниження чутливості тканин-мішеней (печінка, біла жирова тканина, скелетні м’язи) до впливу інсуліну (інсулінорезистентність) та поступове погіршення анатомічної маси та функції β клітини ендокринної підшлункової залози (ми говоримо про функціональну масу β).

Виходячи з цього, слід нагадати, що майже 80% діабетиків 2 типу страждають ожирінням або надмірною вагою, але „лише” 25–30% ожирілих стають діабетиками. Близько 20% хворих на цукровий діабет 2 типу не страждають ожирінням та надмірною вагою, згідно з визначенням, що базується на індексі маси тіла, що особливо характерно для країн Південно-Східної Азії [7]. Звичайним зв'язком між ожирінням та діабетом є інсулінорезистентність, яка справді вражає значну частину людей із ожирінням та більшість хворих на цукровий діабет другого типу. Однак значна частина людей із ожирінням не є резистентними до інсуліну.

Яка частка генетичних факторів у порівнянні з факторами навколишнього середовища у нерівності при діабеті? Які фактори схиляють деяких людей з ожирінням до розвитку діабету? І навпаки, чому більшість людей з ожирінням уникають T2DM? Чи можемо ми передбачити початок T2DM у людини, яка, як вважається, зазнає ризику? На сьогоднішній день так багато невирішених питань, відповідь на які, принаймні частково, залежить від відкриття відтворюваних та надійних біомаркерів, які ще належить визначити. З огляду на це були розроблені моделі тварин на гризунах, щоб спробувати: (1) зрозуміти, як метаболічний стрес, пов’язаний з харчовими модифікаціями, може мати різний вплив на енергетичний та глікемічний баланс залежно від генетичного фону, (2) щоб дослідити фактори, що беруть участь у адаптаційній реакції на цей стрес.

Примітно, що метаболічні наслідки обмеження калорій під час внутрішньоутробного життя у людей посилюються, якщо люди згодом стикаються з необмеженим середовищем, тобто нормальним харчуванням [8]. Ці дослідження свідчать про те, що ці особи не в змозі адаптувати свій енергетичний метаболізм до змін у навколишньому середовищі. Отже, на ризик розвитку хронічних захворювань у зрілому віці тим більше впливає постнатальне середовище, оскільки воно не відповідає пренатальному середовищу.

Загалом, затримка росту у внутрішньоутробному періоді, що спостерігається в основні періоди внутрішньоутробного розвитку, призводить до глибоких змін, а в довгостроковій перспективі - до змін у розвитку організму, а отже, до змін у фізіології та обміні речовин. Метаболічний потенціал задається генами, але внутрішньоутробне середовище створює адаптаційні обмеження для геному, модулюючи його здатність до експресії. Таким чином, для даного генотипу можливо кілька фенотипів при народженні залежно від умов внутрішньоутробного середовища.

На закінчення, зміна метаболічного середовища плода може становити фактор ризику розвитку діабету у дорослих. Розвиток підшлункової залози в несприятливому внутрішньоутробному середовищі, здається, є центром патогенного процесу. Вражає те, що дві очевидно протилежні ситуації - недоїдання плода та перегодовування - призводять у дорослих до порушень толерантності до глюкози та секреції інсуліну, загальна риса яких, мабуть, полягає в початкових аномаліях крові. Розвиток острівців клітин Лангерганса.

(→) Див. Статтю А. Манчіні та В. Пуату, сторінка 715 цього випуску

Хронічний надлишок глюкози та циркулюючих ліпідів є патогенними з можливим синергетичним ефектом. Хронічна гіперглікемія, дисліпідемія та надлишок циркулюючих жирних кислот і тригліцеридів, а також підвищений рівень прозапальних цитокінів, пов’язаних з резистентністю до інсуліну, є біологічними характеристиками пацієнта з діабетом із ожирінням. Хронічна гіперглікемія токсична для багатьох тканин та органів, включаючи β-клітини (глюкотоксичність) [26]. Подібним чином, хронічний вплив на β-клітину аномально високої концентрації жирних кислот призводить до морфологічних та функціональних змін (ліпотоксичність), особливо якщо асоційовані гіперліпідемія та гіперглікемія. Це поняття глюко-ліпотоксичності [26, 48, 49] (→).

(→) Див. Статтю М. Флеммента та Ф. Фуфеля, сторінка 756 цього випуску

Нарешті, кілька досліджень показали, що абдомінальне ожиріння супроводжується хронічним низькошумовим запальним станом, який бере участь у патогенезі інсулінорезистентності та T2DM [27]. Цей запальний стан пов’язаний з аномальним продукуванням прозапальних цитокінів, що виробляються головним чином макрофагами, що проникають у жирову тканину та печінку. Місцевий запальний процес підшлункової залози, при якому острівці підшлункової залози виробляють інтерлейкін-1β (IL-1β) у відповідь на хронічну гіперглікемію та вільні жирні кислоти, також може призвести до дисфункції або навіть апоптозу β-клітин. Підшлункової залози [27, 49].

Підводячи підсумок, ці дослідження показують вплив генетичних відмінностей на регуляцію секреції інсуліну та його дію на тканини-мішені, а також підкреслюють важливість поняття поживної геноміки для сприйнятливості до T2DM та його впливу на прогресування та ожиріння. Харчова геноміка вивчає вплив макро- та мікроелементів на експресію генів, які контролюють метаболізм та енергетичний гомеостаз (рис. 2) [35]. Ця нова концепція базується на технологіях, що називаються "оміками", призначених для аналізу самого геному в цілому, а також на профілях експресії РНК-месенджерів (транскриптоміка), білків (протеоміка) та метаболітів (метаболоміка). Метаболомічні підходи пропонують перевагу розширення генетичного дослідження на всі метаболіти, якісні або кількісні зміни яких є прямим відображенням такої патології, як T2DM. Використовуючи ці підходи, було показано, що метаболомічні профілі відображають різноманітність адаптивних метаболічних та гормональних реакцій різних штамів мишей на високожирну і калорійну дієту [31].