Залежність від опіоїдів та абстиненція різним чином призводять до депресії
Теми
Анотація
вступ
Постійність наркоманії характеризується повторенням поведінки, яка шукає наркотики та сприймає поведінку, спричинену сигналами, пов'язаними з наркотиками, навіть через роки після відмови. В останні роки все більше і більше доказів показують, що механізми пам'яті, ймовірно, беруть участь у цьому патологічному процесі 1, 2, 3, 4. Добре відомо, що гіпокамп відіграє вирішальну роль у формуванні декількох типів довготривалої пам’яті, зокрема пам’яті, що викликає звикання. Наприклад, наш попередній звіт показав, що блокада глюкокортикоїдних рецепторів гіпокампа запобігала поведінці умовних переваг розташування, викликаних морфієм 5. Додаткове візуалізаційне дослідження демонструє, що опіоїдна експозиція збільшує ядро ядер (NAc) та активацію гіпокампу у суб'єктів, що не отримували наркотиків 6. Крім того, пам’ять, пов’язана з кокаїном, відновлюється електричною стимуляцією шляху гіпокампа-NAc і, таким чином, викликає рецидив у щурів навіть довгий час після припинення прийому кокаїну 7, 8, 9 .
Залежно від діяльності синаптична пластичність, особливо довгострокове потенціювання (LTP) та тривала депресія (LTD), була запропонована як клітинний механізм, що лежить в основі навчання та пам'яті 10, 11. Одноразовий вплив морфію викликає LTP-подібні зміни та полегшує індукцію LTD 12, але багаторазовий вплив опіоїдів поступово пригнічує індукцію LTP 13 та виведення з опіоїдів протягом 4 днів після багаторазового впливу опіоїдів. гіпокампу in vivo 14. Подібні адаптації PLT також виявляються у шляху гіпокампа-NAc in vivo 15. Разом ці звіти підтверджують, що синаптична пластичність гіпокампа бере участь у патологічних процесах навчання та пам'яті, пов'язаних з наркотиками. Однак усі ці висновки зосереджені на потенційній ролі синаптичної пластичності в збудливих глутаматергічних синапсах у наркоманії. Кореляційні зв’язки між пов’язаною з наркотиками пам’яттю та синаптичною пластичністю при гальмівних синапсах в гіпокампі до кінця не досліджені.
Результати
Повторний вплив морфіну in vivo скасовував I-LTD в гіпокампі
Попереднє дослідження показало, що високочастотна стимуляція індукує I-LTD в інгібуючих СА1 синапсах гіпокампу 24. Відповідно до цього результату ми виявили, що HFS індукував надійний I-LTD у зрізах, взятих у щурів, яким проводили одноразову фізіологічну обробку (сольовий розчин, n = 7, 76, 6 ± 2, 2%, р
(До високочастотна стимуляція (HFS), пов'язана з постсинаптичною деполяризацією, індукована надійним I-LTD в сольових зрізах. (B) I-LTD, індукований HFS в секціях SM. (VS) HFS не зумів викликати I-LTD у зрізах RM. (D) Стовпчаста діаграма підсумовує середній відсоток зміни амплітуди IPSC до і за 30 хвилин після HFS. ** стор
У сукупності ці результати вперше демонструють, що комбінаторна пластичність, що містить як опосередковані CB1R, так і постінаптично опосередковані пресинаптичні компоненти за допомогою LTCC, виникає під час опіоїдної залежності та виведення.
Обговорення
Основним висновком цього дослідження є те, що повторне вплив морфіну in vivo протягом 12 днів скасовувало індуковану HFS I-LTD на зрізах гіпокампа, тоді як подальша відміна протягом 3-5 днів дозволяла HFS викликати покращення I-LTD. Що ще важливіше, наші подальші експерименти вказують, що I-LTD на зрізах щурів, що зазнали одноразового впливу морфію або подальшого відлучення, залежить від пресинаптичного CB1, тоді як I-LTD на зрізах щурів, підданих виведенню, з подальшим повторенням у Вплив морфію in vivo залежить як від пресинаптичного CB1, так і від постсинаптичного LTCC. У поєднанні з попередніми результатами LTP (E-LTP) та LTD (E-LTD) синаптичної передачі збудження в гіпокампі 13, 14, 30, ці результати дозволяють припустити, що відбуваються адаптації збудливих та гальмівних синапсів в гіпокампі під час опіоїдної залежності. і, в свою чергу, може сприяти збереженню пам'яті, пов'язаної з опіоїдною залежністю/винагородами та стійкістю рецидивів опіоїдів.
Патологічна пам’ять, пов’язана з гіпокампом
Комбінаційна пластичність E-LTP та I-LTD в пам'яті звикання
Повторне самостійне введення опіоїдів збільшує функцію пресинаптичного канабіноїдного рецептора 1 (CB1R) у мезолімбічних схемах дофаміну, включаючи гіпокампу 34. Докази показують, що багаторазовий вплив опіоїдів блокує E-LTP 13 і сприяє модифікації типу E-LTD 12, 30, але відмова від опіоїдів сприяє E-LTP 14 і блокує модифікацію E-типу LTD 30 в гіпокампі. Наведені результати показали, що багаторазовий вплив опіоїдів блокує CB1-залежний I-LTD, але подальший виведення сприяв I-LTD, в основному з компонентами, що залежать від CB1 та LTCC. Таким чином, комбінаторна пластичність при опіоїдної залежності може представляти щонайменше три аспекти. По-перше, подібна до E-LTP модифікація відбувається без впливу на I-LTD (рис. 1B) після одноразового впливу опіоїду; E-LTP 13 та I-LTD (рис. 1C) блокуються після багаторазового впливу опіоїдів. По-друге, E-LTP 14 та I-LTD (рис. 2C) значно покращуються після гострого відлучення протягом 3-5 днів. Нарешті, гостра абстиненція значно покращує I-LTD, яка має обидва компоненти, опосередковані CB1R та LTCC.
Причинна зв'язок між E-LTP та I-LTD задокументована у багатьох збудливих синапсах, у тому числі в гіпокампі 16, 35, 36, і вони можуть функціонувати в гіпокампі разом для мезолімбічних дофамінергічних ланцюгів і призвести до набагато більшої реакції. опромінення та гостра абстиненція. Наші попередні звіти припускали, що комбінаторна пластичність 37 може наділити гіпокампу таким чином, щоб виявляти та зберігати нову інформацію 38 або досвід чи подію 12, пов'язану з опіоїдами 12. Ця думка може бути додатково підкріплена цими висновками. Можливо, при адаптації до багаторазового впливу опіоїдів та гострої абстиненції динаміка комбінаторного механізму синаптичної пластичності, такого як E-LTP з E-LTD, E-LTP з I-LTD та CB1- із ITC-залежним, може пристрастити пам'ять LTCC до бути потужнішим і довговічнішим.
Підводячи підсумок, ці результати вперше демонструють, що механізм комбінаторної пластичності в гальмівних синапсах гіпокампу виникає з опіоїдною залежністю, і що це, у свою чергу, може сприяти стійким аспектам опіоїдної залежності.
Методи
Тварини
Самці щурів Вістар (3-4 тижні) були отримані з Центру захисту тварин Медичного університету Куньміна і утримувались в Інституті зоології Інституту зоопарку Куньміна згідно з керівництвом Інституту зоопарку Куньміна. Комітет з догляду та використання. Тварин розміщували в пластикових клітинах у приміщенні колонії з контрольованою температурою (21 ° C) у циклі 12/12 год світло/темно. Їжа та вода були доступні за бажанням. Були зроблені всі зусилля, щоб мінімізувати кількість використовуваних тварин.
Лікування морфієм
Щурів 3-4-тижневого віку лікували одноразово (МС; 10 мг/кг, підшкірно) або повторною дозою морфіну (РМ; 10 мг/кг, підшкірно, два рази на день з 12-годинними інтервалами протягом 12 днів ), подібний до описаного раніше 12, 39, 40. Деякі щури SM та RM додатково піддавались відлученню протягом 3-5 днів (RMW), що спричиняло очевидні ознаки відлучення, такі як стрижка, діарея тощо. 14, 15. У контрольних групах щурам вводили стерильний фізіологічний розчин (фізіологічний розчин; 0,6 мл/кг, в/в). Всі експериментальні протоколи затверджені Комітетом з догляду за тваринами та використанням Академії наук Китаю.
Підготовка зрізів та електрофізіологія
Запит на наркотики
Всі препарати були придбані у Sigma (Сент-Луїс, штат Міссурі). Препарати, крім BAPTA, застосовували у розчині для ванни протягом 30 хв до HFS і зберігали немитими при таких концентраціях: антагоніст канабіноїдного рецептора 1 (CB1) AM251 (2 мкМ), блокатор кальцієвих каналів типу L (LTCC), хлорид лантану (LaCl 3) 20 мкМ). AM251 і LaCl 3 розчиняли в ACSF. В експериментах, включаючи постсинаптичний кальцієвий буфер, CsCH 3 SO 3 (20 мМ) замінювали БАПТА (20 мМ) у розчині піпетки.
Аналіз даних
Базовий рівень вимірювали як середню амплітуду IPSC в 10-хвилинних записах (20 сканувань). ILD вимірювали як середню амплітуду IPSC останніх 10 записів (20 сканувань). Результати виражаються як середнє значення ± SEM% від базової амплітуди IPSC. Кожна цифра в середньому складала два скани (1 хв). Порівняння між базовим рівнем та довгостроковою втратою працездатності проводилось за допомогою критерію t Стьюдента. Порівняння між групами проводили за допомогою одностороннього ANOVA з подальшим тестом Туреччини post-hoc. Рівень значущості був встановлений на стор