Занадто мало полівалентних імуноглобулінів
Ми використовуємо файли cookie, щоб постійно розробляти DAZ.online та адаптувати його все краще і краще до ваших потреб. DAZ.online фінансується за рахунок реклами, і для цього також встановлюються файли cookie. Тому використання веб-сайту можливе лише за умови згоди на використання файлів cookie. Подробиці щодо використання файлів cookie можна знайти в нашій декларації про захист даних.
Ми використовуємо файли cookie для покращення Вашого досвіду та надання персоналізованого вмісту. Ми фінансуємося з реклами, яка також потребує файлів cookie. Тому, щоб використовувати DAZ.online, вам потрібно погодитися на використання файлів cookie.
«Шкода! Але DAZ.online не може повністю обійтися без файлів cookie, зокрема, тому що ми фінансуємо себе за рахунок доходів від реклами. Тому зараз ви не можете використовувати DAZ.online без цієї згоди.
На жаль, ви не можете отримати доступ до DAZ.online, не погодившись із використанням файлів cookie.
- DAZ.online
- DAZ/AZ
- ДАЗ 38/2018
- Занадто мало полівалентів .
Вузькі місця при доставці
Зростання світового попиту вже спричиняє проблеми з поставками
Опитування з США вражаюче продемонструвало, як ринок полівалентних імуноглобулінів з 2003 року збільшувався на 9% на рік, так що в 2012 році було досягнуто загального споживання 48,8 тонн. Значна частина цих кількостей була використана в основному в неврології (41,4%), а потім у алергології/імунології (23,3%), гематології/онкології (16%), трансплантації (4,7%) та дерматології. (3,1%). Що стосується показань, то це в першу чергу хронічна запальна демієлінізуюча полінейропатія (CIDP), первинний імунодефіцит (PID) та хронічна або гостра ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ITP) (Таблиця 1) [5].
Скорочення пояснюються в тексті
Опитування з Італії також показали, що потреба в IgG - як для підшкірної, так і для внутрішньовенної терапії - постійно зростала протягом останніх кількох років. З точки зору авторів, передісторія різноманітна, але в основному базується на двох важливих аспектах:
- Офіційне схвалення для використання в CIDP нарешті дало терапевтам можливість лікувати пацієнтів із відносно високими дозами, як зазначено.
- Зростаючі знання, отримані завдяки різноманітним публікаціям про вигідне використання IVIG, встановлюють нові стандарти того, як можна досягти позитивних курсів лікування за допомогою IVIG (табл. 2) [4, 7]. Однак слід зазначити, що за певними показаннями, такими як хвороба Альцгеймера, на сьогодні дані недостатні для обґрунтування широкого застосування IVIG.
Таблиця 2: Дозування, пов'язані з показаннями та інструкція із застосування у зв'язку з внутрішньовенним введенням полівалентних імуноглобулінів (змінено з [7])
Синдром Гійєна-Барре
Синдром Гійєна-Барре (GBS) є однією з найпоширеніших причин гострої м'язової слабкості. Патофізіологічно помітні антитіла IgG проти гангліозидів GM 1, GD 1b та GD 1a. Якщо в цьому контексті реєструються не лише кінцівки, а й дихальні нерви, розпочинання штучної вентиляції неминуче. Ризик смертності постраждалих порівняно високий - 4-15%.
На додаток до плазмаферезу, методом вибору є терапія IVIG, останній у дослідженні ван дер Мерке та співавт. значно перевершував плазмаферез (34%) із коефіцієнтом відповіді 53%. Навіть якщо інші дослідження не змогли однаково визначити перевагу терапії IVIG, введення IVIG значно простіше, безпечніше та пов’язане з меншою кількістю ускладнень для пацієнта при прямому порівнянні. Тому для лікарні обов’язковим є надання кількості IVIG для лікування GBS (0,4 г/кг/день протягом п’яти днів) [3, 7, 8].
Хронічна запальна демієлінізуюча полінейропатія
Хронічна запальна демієлінізуюча полінейропатія (CIDP) - це придбане, асоційоване з імунітетом захворювання периферичної нервової системи, яке пов’язане з поступовою м’язовою слабкістю, арефлексією та сенсорними порушеннями протягом тижнів. На відміну від синдрому Гійєна-Барре, це повільний початок, але в той же час також постійно прогресуючий перебіг захворювання, що характеризує CIDP.
Засобами вибору є плазмаферез, застосування кортикостероїдів та IVIG. Зокрема, введення IVIG 2 г/кг маси тіла протягом (двох -) п’яти днів пов’язане з вигідним поліпшенням усіх рухових обмежень приблизно через сім - десять днів, яке досягає свого максимуму приблизно через чотири - шість тижнів. Частота відповіді на терапію IVIG дуже висока - від 70 до 80%. Однак у більш ніж половини пацієнтів тривала терапія є i. v. або с. c. з 0,4 до 1 г/кг маси тіла кожні два-шість тижнів протягом трьох-чотирьох років не уникнути [3, 7, 8].
Мультифокальна рухова нейропатія
Мультифокальна рухова нейропатія (ММН) також є хронічним неврологічним захворюванням, яке повільно прогресує. Типова дистальна асиметрична слабкість кінцівок. Постійно локалізована часткова рухова блокада є особливою ознакою цього захворювання. 40–80% уражених мають антитіла IgM у сироватці крові проти гангліозиду GM 1 (менше проти GM 2 та GD 1a).
За допомогою IVIG (доза: 2 г/кг ваги тіла протягом двох-п’яти днів) порівняно швидкого поліпшення м’язової слабкості можна досягти приблизно у 80% пацієнтів. Однак, оскільки цей ефект триває лише тимчасово, підтримуюча терапія (наприклад, 2 г/кг маси тіла кожні чотири-вісім тижнів) i. v. Необхідно протягом декількох років, поки ефективність поступово не знизиться [3, 7, 8].
Синдром Кавасакі
Синдром Кавасакі - це гострий васкуліт, який виникає вже в дитячому віці і проявляється лихоманкою та слизово-шкірним запаленням. Спочатку захворювання діагностували у японських дітей, у яких внаслідок васкуліту розвинулася хвороба серця (наприклад, аневризма коронарних артерій або дилатація).
Стандартною терапією є введення IVIG 2 г/кг маси тіла у вигляді одноразової інфузії у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою від 80 до 100 мг/кг/добу, оскільки це знижує ризик аневризми з 25% до 5% [8].
Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура
Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП) - це аутоімунне захворювання, яке призводить до низького рівня тромбоцитів у плазмі. Утворені антитіла спрямовані головним чином проти глікопротеїнів IIb/IIIa та Ib/IX, а також гліколіпідів на поверхні тромбоцитів. Якщо кількість тромбоцитів опускається нижче 20 000 на мкл, це може бути наслідком сильної внутрішньої кровотечі та навіть внутрішньочерепних крововиливів. Терапія IVIG (гостра: від 0,8 до 2 г/кг/день протягом двох днів) ефективна більш ніж у 85% постраждалих, досягаючи близько 65%, таким чином повертаючи нормальні показники тромбоцитів ≥ 150 000/мкл. Однак ефекти є тимчасовими, тому слід надавати повторні дози IVIG (від 0,4 до 0,8 г/кг кожні два-вісім тижнів) [8].
Препарати IVIG та SCIG у порівнянні
Якщо порівняти комерційні препарати імуноглобулінів у Німеччині (таблиці 4 та 5), помітно, що, крім різних концентрацій, розмірів упаковок та умов зберігання, існують також відмінності у дозволеному спектрі показань. Однак узгодження в цьому відношенні Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) слід очікувати у найближчому році, так що всі препарати IVIG (таблиця 4) матимуть однакові вказівки в найближчому майбутньому. Склад (наприклад, розподіл IgG підкласу) наближається до середнього показника популяції, тоді як цілеспрямовані етапи очищення повинні забезпечувати якнайменшу частку полімерних агрегатів IgG та IgA та відсутність гемолізинів та активаторів прекалікреїну [6].
Примітка: Вміст IgG1 у препаратах коливається від 57% до 71,2%, вміст IgG2 від 21,3 до 37%, вміст IgG 3 від 2,4 до 4,5% та вміст IgG4 між 1,78 - 3,1% від загального вмісту IgG. Найдовший період напіввиведення має підклас IgG1 (приблизно 21 день), за яким слідують IgG2 (приблизно 20 днів) та IgG3 (приблизно 7 днів). Показання:1: Замісна терапія у дорослих, дітей та підлітків (2-18 років); 1.1: первинні імунодефіцитні захворювання з порушенням вироблення антитіл; 1.2: Гіпогаммаглобулінемія та рецидивуючі бактеріальні інфекції при ХЛЛ, ММ або після алогенного ПБСТ; 1.3: вроджений СНІД з повторними бактеріальними інфекціями; 2.1: Первинна ІТП у разі високого ризику кровотечі або попереднього ОП для корекції кількості тромбоцитів; 2.2: Синдром Гійєна-Барре; 2.3: Синдром Кавасакі; 2.4: хронічна запальна демієлінізуюча поліневропатія (CIDP); 2.5: мультифокальна рухова нейропатія; АВК: роздрібна ціна аптеки
Якщо є селективний дефіцит IgA, існує ризик анафілактичного шоку при призначенні IVIG, що містить IgA, оскільки високомолекулярні комплекси виникають через анти-IgA антитіла. Завдяки надзвичайно низькому вмісту IgA (® агент на вибір [6].
сумісність
Як правило, препарати IVIG добре переносяться, якщо дотримуються вказаної швидкості інфузії. Тромбоемболічні події в основному виникають, коли існує кілька факторів серцево-судинного ризику [11]. Щодо використовуваних стабілізаторів, слід зазначити, що залежно від використовуваного препарату використовують сорбіт (печериця! Непереносимість фруктози), глюкозу, мальтозу або гліцин [6].
У пацієнтів з високою потребою IgG особливі фактори, такі як найнижчий вміст ізоагглютиніну, можуть відігравати важливу роль, що в кінцевому підсумку може бути досягнуто шляхом застосування спеціальної колонки імуноаффінної хроматографії [1].
(Часткова) стаціонарна допомога в лікарні
Лікарняні аптеки та лікарняні аптеки (KVA) можуть узгодити умови придбання безпосередньо з виробником фармацевтичних препаратів.
З огляду на високі щорічні обсяги закупівель на IVIG, середні ціни приблизно від 38 до 40 євро/г (з урахуванням ПДВ) були досить поширеними в лікарнях з максимальним доглядом протягом останніх років, що безпосередньо відображається в додаткових зборах, визначених Інститутом розрахунку зборів (InEK) і в даний час охоплює відшкодування в грамових класах (g-класи) залежно від коду OPS (ключ роботи та процедури, OPS) в контексті (частково) стаціонарного споживання (таблиця 6).
* обмежена компенсація (наприклад, педіатрія)
Порівняно з офіційною ціною продажу фармацевтичної компанії (ApU) мінус 7% знижки виробника відповідно до розділу 130 a SGB V, ця ціна продажу в лікарнях відповідає знижці готівкою понад 50% порівняно з ціною продажу фармацевтичної компанії.
Однак, особливо за останні два роки, може спостерігатися дедалі напруженіша ситуація в пологах для лікарень, оскільки фармацевтична промисловість, з одного боку, має на увазі кращі рентабельності в амбулаторних умовах, з іншого боку, на тлі зростаючого світового попиту (наприклад, США, Азія) все менше цікавиться зниженими цінами продажу в Німеччині.
Нещодавно компанія Shire призвела до значної невизначеності в усному спілкуванні. Велика спільнота закупівель із дев'яти університетських лікарень може розраховувати, що в найближчому 2019 році буде доступно приблизно на 40% менше кількості імуноглобуліну (IVIG) порівняно з узгодженою кількістю в 2018 році. Передумовою є виграний тендер у Канаді, що призводить до дуже великих обсягів доставки і який тепер буде виведений з міжнародного ринку на 2019 рік. Оскільки Shiio's Kiovig ® є надзвичайно продаваним продуктом, можна припустити, що інші фармацевтичні виробники жодним чином не зможуть компенсувати відмову Shire, тим більше що щомісячні квоти кількості IgG на виробника вже є правилом.
Прогноз на 2019 рік
В даний час виникає питання про те, як можна передбачити передбачувані обмеження поставок у Німеччині з огляду на усюди впізнаваний зростаючий попит IgG. Що ще гірше, амбулаторний сектор Німеччини також не очікує розширення діапазону IgG, оскільки кількість IgG на глобалізованому ринку розподілялася відносно непомітно міжнародними активними фармацевтичними компаніями.
Що це означає для допомоги пацієнтам у Німеччині в найближчому році? Якщо припустити, що більшість програм IgG (IVIG та SCIG) не лише досягнуть рівня 2018 року, але ще більше збільшаться, передбачуваний обмежений асортимент продуктів означає, що програми IgG будуть класифіковані.
DGN: Проблеми з CIPD та MNN
Німецьке товариство неврологів (DGN) коментує майбутні вузькі місця у постачанні наступним чином:
Внутрішньовенні імуноглобуліни (IVIG) відіграють важливу роль у неврології при лікуванні аутоімунних захворювань.
Синдром Гійєна-Барре Імовірно, не представляє жодних проблем у гострих випадках через обмежений час прийому, але хронічні варіанти поліневриту мають.
хронічна запальна демієлінізуюча полінейропатія (CIDP) є найпоширенішою хронічною імуно-опосередкованою полінейропатією - тут вибір кортикостероїдів або терапії IVIG. IVIG спочатку вводять у дозі 2 г/кг маси тіла протягом двох-п’яти днів, після чого проводять підтримуючу терапію по 1 г/кг маси тіла кожні три-чотири тижні. Незважаючи на більший ризик побічних ефектів кортикостероїдів, його слід уникати у випадку вузького місця - на шкоду пацієнту.
В мультифокальна рухова нейропатія (ММН) - імунно-опосередкована, суто рухова, асиметрична та дистально підкреслена периферична нейропатія з провідними блоками - Kiovig® від Shire - єдиний затверджений препарат імуноглобуліну. Оскільки цим пацієнтам потрібна тривала терапія, а кортикостероїди або плазмаферез не допомагають, слід побоюватися вузького місця.
Інші можливі показання для IVIG в неврології є міозит, міастенічні синдроми та розсіяний склероз. При аутоімунному енцефаліті спочатку дають 0,4 г/кг маси тіла на добу протягом п’яти днів поспіль, потім - раз на місяць. За всіма цими показаннями IVIG не є першим вибором, тому проблем не очікується.
Зі збільшенням попиту та обмеженою пропозицією, ціни на лікарні, як очікується, значно зростуть у 2019 році. Вже стає очевидним, що з 1 січня 2019 року правилом будуть ціни від 48 до 60 євро за грам (з урахуванням ПДВ). Потрібно вже виконати роботу для того, щоб раніше оцінені додаткові збори (ZE) (таблиця 6) за полівалентний IgG були скореговані заздалегідь або перетворені в неоцінені додаткові збори в 2019 році, оскільки останні дадуть місцевим лікарням можливість динамічно змінювати закупівельні ціни мати можливість швидше домовлятися з медичними страховими компаніями. Хвилююче питання полягає в тому, чи може Німецьке товариство неврології (DGN) прийняти такий розвиток подій і як воно пристосується до нього у 2019 році. Єдиною яскравою плямою на даний момент є все більше використання центрів плазмаферезу у всьому світі, що, однак, вимагає все більшої кількості донорів. Можна лише здогадуватися про можливе зниження закупівельних цін на грам, починаючи з 2020 року або пізніше. Зрештою, паралельне збільшення оплати праці донорів могло б, у свою чергу, встановити нові стандарти. |
[1] Bellac CL, Hottiger T, Jutzi MP et al. Роль ізоаглютинінів у внутрішньовенному гемолізі, пов’язаному з імуноглобуліном. Трансфузія 2015; 55: 13-22
[2] Флашенекер П. Епідеміологія нейроімунологічних захворювань. J Neurol 2006; 253 (Suppl 5): V/2-V/8
[3] Гуркан Х.М., Ахмед А.Р. Ефективність різноманітної внутрішньовенної терапії імуноглобулінами, протоколи при аутоімунних та хронічних запальних розладах. Ann Pharmacother 2007; 41: 812-23
[4] Quinti I, Coluzzi S, Pulvirenti F et al. Полівалентні імуноглобуліни: виклики та перспективи. Переливання крові 2013; 11 (Suppl 4): 40-44
[5] Роберт П., Хотчко М. Використання полівалентного імунного глобуліну за показаннями в США, 2012. Кількісний аналіз використання полівалентного імунного глобуліну (внутрішньовенно та підшкірно) за медичними показаннями в США у 2012 р. Трансфузія 2015; 55: 6-12
[6] Scholze K, Fenske D. Порівняння внутрішньовенних імуноглобулінів. Лікарняна аптека 2009; 30: 298-304
[7] Stangel M, Gold R. Використання внутрішньовенних імуноглобулінів у неврології. Невролог 2011; 415-420
[8] Stangel M, Pul R. Основні принципи лікування внутрішньовенним імуноглобуліном (IVIg). J Neurol 2006; 253 (Suppl 5): V/18-V724
[9] Stump SE, Schepers AJ, Jones AR et al. Порівняння стратегій дозування на основі ваги внутрішньовенного імуноглобуліну у пацієнтів з гематологічними злоякісними утвореннями. Фармакотерапія 2017; 37: 1530-1536
[10] Тумані Х. Рідкі показання терапії IVIG при неврологічних захворюваннях на основі повідомлень про випадки захворювання та невеликих досліджень. J Neurol 2006; 253 (Suppl 5): V/66-V/69
[11] Wittstock M, Zettl UZ. Побічні ефекти лікування внутрішньовенними імуноглобулінами при неврологічних захворюваннях. J Neurol 2006; 253 (Suppl 5): V/75-V/79