Жирова хвороба печінки та стрес ендоплазматичного ретикулума - Історія фосфоліпідів

Меліса Флемент 1, 2 * і Фаб'єн Фуфель 1, 2

1 Інсерм, UMR-S 872, дослідницький центр Кордельє, Париж, Франція
2 Університет П'єра та Марії Кюрі-Париж 6, UMR-S 872, Париж, Франція

Метаболічна жирова хвороба печінки, яка характеризується накопиченням тригліцеридів у гепатоцитах, є одним з основних ускладнень ожиріння. Тривалий час розглядається як доброякісна, жирова хвороба печінки викликає зростаючий інтерес в останні роки, головним чином з двох причин. З одного боку, це передумова прогресування до більш важких захворювань печінки (стеатогепатит, цироз, гепатокарцинома), з іншого боку, це міцно пов'язано з розвитком інсулінорезистентності, характерною для метаболічного синдрому. Вловлювання циркулюючих вільних жирних кислот та синтез de novo жирні кислоти (ліпогенез) є двома основними шляхами накопичення печінкових тригліцеридів при стеатозі [1].

В останні роки стрес з боку ендоплазматичної сітки (ER) став новим фактором у розвитку жирової хвороби печінки, пов’язаної з ожирінням [2].

Ендоплазматичний ретикулум і розгорнута білкова реакція

Ендоплазматичний ретикулум виконує найважливіші функції для підтримки клітинного гомеостазу. Це перший відсік секреторного шляху. Всі мембрани або секретуються білки направляються після їх трансляції в просвіт ендоплазматичного ретикулуму, де вони модифікуються (N-глікозилювання, додавання дисульфідних містків, олігомеризація тощо), щоб набути остаточної функції. Ендоплазматичний ретикулум також відіграє важливу роль у гомеостазі кальцію. Концентрація кальцію в ендоплазматичній сітці приблизно в тисячу разів більша, ніж у цитоплазмі. Введення Ca ++ відбувається через насос SERCA (сарко/ендоплазматичний ретикулум кальцію АТФаза), що дозволяє активно транспортувати Са ++ з цитозолю в просвіт ендоплазматичного ретикулума. Нарешті, ендоплазматичний ретикулум - це місце, де синтезується більшість макромолекул ліпідів (тригліцериди, фосфоліпіди, холестерин).

Будь-яка модифікація, яка призводить до зміни функцій ендоплазматичного ретикулуму (накопичення неправильно складених білків, модифікація балансу кальцію тощо), називається "стресом" ендоплазматичного ретикулума і призводить до встановлення клітинної відповіді, яка називається УНР (розгорнута білкова реакція) [10]. Роль УНР полягає у відновленні гомеостазу ендоплазматичного ретикулуму головним чином за двома механізмами: з одного боку, зменшенням синтезу білка, з іншого боку, активацією транскрипції резидентних білків ендоплазматичної мережі, необхідних для згортання білка.

Стрес ендоплазматичної сітки та стеатоз печінки

Наявність хронічного стресу ендоплазматичного ретикулума продемонстровано у стеатотичній печінці у гризунів та людей [3, 4]. Ця хронічна активація стресу на ендоплазматичну сітку призводить до значних порушень ліпідного обміну печінки. Ми показали, що стрес ендоплазматичного ретикулума активує фактор транскрипції SREBP-1c (регулюючий елемент стеролу елемент, що зв’язує білок-1с), головним фактором, що контролює печінковий ліпогенез (синтез de novo жирні кислоти) [5]. Це також спричиняє зменшення синтезу апоВ, головного аполіпопротеїну ЛПНЩ (ліпопротеїди дуже низької щільності), що призводить до зменшення експорту жирних кислот. Таким чином, наявність хронічного стресу ендоплазматичного ретикулуму сприяє накопиченню жирних кислот у печінці, стимулюючи синтетичні шляхи та інгібуючи шляхи експорту. Можна підкреслити, що лікування ожиріних мишей молекулярними або хімічними шаперонами, які інгібують шлях стресу ендоплазматичного ретикулума, призводить до зменшення стеатозу печінки, що супроводжується поліпшенням чутливості до інсуліну [5, 6].

Поки наслідки активації стресового ендоплазматичного ретикулуму на метаболізм печінки починають з’ясовуватися [7], фактори, що призводять до виникнення хронічного стресу в печінці під час метаболічного стеатозу, залишаються дотепер невідомими.

Роль фосфоліпідного складу мембран ендоплазматичної сітки в стресі ендоплазматичної сітки в печінці

Оскільки було показано, що збільшення вмісту ПК у мембранах ендоплазматичного ретикулуму пригнічує транспортну активність кальцію насосом SERCA [9], тоді автори вимірювали транспорт кальцію в мембранах ендоплазматичного ретикулуму, збагаченого ПК. Обробка мікросом (фрагментів мембран ендоплазматичного ретикулуму) за допомогою ПК або надмірної експресії ферменту, відповідального за перетворення ПЕ в ПК (Пемт) у лініях гепатоми спричиняють зменшення транспорту кальцію в ендоплазматичній сітці, що є наслідком зниження активності насоса SERCA. Потім автори продемонстрували, що у мишей із ожирінням підвищений вміст ПК у мембранах ендоплазматичної сітки супроводжується зменшенням транспорту кальцію до просвіту ER. Таким чином, збільшення співвідношення ПК/РЕ призводить до зменшення активності кальцієвого насоса SERCA, що призводить до появи стресу на ендоплазматичній сітці.

Підтвердити важливість вмісту ПК та гомеостазу кальцію у виникненні стресу ендоплазматичного ретикулума у мишей об/об, автори використовували дві стратегії. З одного боку, вони інгібували експресію Pemt, щоб обмежити синтез ПК, а з іншого боку надмірно експресували SERCA, щоб збільшити транспорт кальцію в ретикулумі. Обидва підходи призводять до покращення гомеостазу кальцію, зниження стресу ендоплазматичного ретикулума, зменшення стеатозу печінки та поліпшення вуглеводного гомеостазу у мишей із ожирінням.

На закінчення ця робота показала, що модифікація ліпідного складу мембран ендоплазматичного ретикулуму, змінюючи гомеостаз кальцію, є початком розвитку хронічного стресу ендоплазматичного ретикулуму у мишей із ожирінням. Одне з уявлень, що випливає з цих результатів, - важливий внесок ліпогенезу в зміну фосфоліпідного складу ендоплазматичного ретикулума. Це підкреслює існування порочного циклу, в якому посилений ліпогенез у печінці ожирілих гризунів призводить до активації стресу ендоплазматичної сітки, що, в свою чергу, індукує ліпогенез через активацію SREBP-1c (Фігура 1). Однак кілька питань залишаються без відповіді. Які механізми призводять до зміни співвідношення ПК/РЕ у ожирілих тварин? Чи відповідає цей тип механізму за навантаження на ендоплазматичну сітку, що спостерігається при інших типах стеатозу, зокрема, стеатозі, спричиненому жирною дієтою, в якій ліпогенез мало сприяє накопиченню тригліцеридів ?

Механізм, що веде до активації стресу ендоплазматичного ретикулуму та встановлення стеатозу в печінці мишей із ожирінням. У нормальних гепатоцитах гомеостаз кальцію підтримується насосом SERCA, який штовхає кальцій в ER. У гепатоцитах мишей із ожирінням фосфоліпідний склад мембран ендоплазматичного ретикулуму глибоко змінюється із збільшенням співвідношення ПК/ПЕ (фосфатидилхолін/фосфатидилетаноламін). Ця зміна ліпідного складу мембран ендоплазматичного ретикулуму призводить до зниження активності насоса SERCA, порушення гомеостазу кальцію та початку стресу на ендоплазматичний ретикулум. Це спричиняє зменшення синтезу ЛПНЩ та активацію ліпогенезу шляхом індукції розщеплення фактора транскрипції SREBP-1c. Таким чином, ці два механізми сприяють встановленню стеатозу.

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що не мають конфлікту інтересів щодо даних, опублікованих у цій статті.

Список літератури

Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, et al. Джерела жирних кислот, що зберігаються в печінці та секретуються через ліпопротеїди у пацієнтів з неалкогольною жирною хворобою печінки. J Clin Invest 2005; 115: 1343–1351. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Flément M, Kammoun HL, Hainault I, et al. Стрес ендоплазматичного ретикулума: новий суб’єкт у розвитку стеатозу печінки. Curr Opin Lipidol 2010; 21: 239–246. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Ozcan U, Cao Q, Yilmaz E та ін. Стрес ендоплазматичної сітки пов’язує ожиріння, дію інсуліну та діабет 2 типу. Наука 2004; 306: 457–461. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Puri P, Mirshahi F, Cheung O, et al. Активація та порушення регуляції розгорнутої білкової реакції при неалкогольній жировій хворобі печінки. Гастроентерологія 2008; 134: 568–576. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Kammoun HL, Chabanon H, Hainault I, et al. Експресія GRP78 інгібує інсулін та індуковану стресом активацію SREBP-1c та зменшує стеатоз печінки у мишей. J Clin Invest 2009; 119: 1201–1215. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Ozcan U, Yilmaz E, Ozcan L, et al. Хімічні шаперони зменшують стрес ER і відновлюють гомеостаз глюкози на мишачій моделі діабету 2 типу. Наука 2006; 313: 1137–1140. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Cnop M, Foufelle F, Velloso LA. Стрес ендоплазматичної сітки, ожиріння та діабет. Тенденції Mol Med 2011; 31 серпня (онлайн) [Google Scholar]
Fu S, Yang L, Li P, et al. Порушений метаболізм ліпідів порушує гомеостаз кальцію, спричиняючи при ожирінні стрес ендоплазматичної мережі печінки. Природа 2011; 473: 528–531. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Li Y, Ge M, Ciani L, et al. Збагачення ендоплазматичної сітки холестерином пригнічує саркоплазматично-ендоплазматичну сітку кальцію АТФаза-2b активність паралельно зі збільшенням порядку мембранних ліпідів: наслідки для виснаження запасів кальцію ендоплазматичної сітки та апоптозу в холестеринових макрофагах. J Biol Chem 2004; 279: 37030–37039. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Foufelle F, Ferré P. Відповідь УНП: його фізіологічна та фізіопатологічна роль. Med Sci (Париж) 2007; 23: 291–296. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.