Жирова тканина справжній ендокринний орган - Swiss Medical Review
резюме
Жирова тканина є справжнім ендокринним органом, який відіграє вирішальну роль в регулюванні енергетичного балансу, а також в опосередкуванні метаболічних та серцево-судинних ускладнень, пов'язаних з ожирінням. Серед багатьох речовин, що секретуються адипоцитами, ангіотензиногеном та ангіотензином II, інгібітор активатора плазміногену 1, адипонектин та резистин, здається, беруть участь у патогенезі гіпертонії, тромботичних катастроф та інсулінорезистентності, пов’язаних із надлишком вісцерального жиру. Крім того, підвищена активність 11b-гідроксистероїддегідрогенази типу 1 у вісцеральній жировій тканині дуже активно сприяє наявності високих концентрацій кортизолу в цій тканині, тим самим беручи участь у розподілі жиру в організмі та серцево-судинних ризиках. Усі ці спостереження повинні дозволити розробка нових стратегій лікування ожиріння та його супутніх захворювань найближчим часом.
З часу відкриття в 1994 р., Що адипоцити виробляють лептин, пептид, який відіграє важливу роль у гіпоталамічній регуляції маси тіла, 1,2,3 жирова тканина більше не вважається простим місцем накопичення жиру. Енергія у формі тригліцеридів, але як справжній ендокринний орган. Це пов’язано з тим, що жирова тканина не тільки виробляє лептин, але вона також виділяє багато інших пептидів, які надають аутокринну, паракринну та/або ендокринну дію. Серед цих речовин, які також називаються адипоцитокінами, ми згадаємо ангіотензиноген, ангіотензин II, інгібітор активатора плазміногену (PAI-1), адипонектин, резистин, інтерлейкін 6 (IL-6), фактор некрозу пухлини a (TNF-a) та простагландини (рис. 1). 4 Більшість із цих речовин відіграють важливу роль у патофізіології супутніх захворювань ожиріння, таких як артеріальна гіпертензія, тромботичні, метаболічні та серцево-судинні ускладнення, запальні реакції та пошкодження імунної системи.
У цьому огляді ми пропонуємо коротко представити ендокринну роль жирової тканини, обговорюючи вплив деяких речовин, що виробляються адипоцитами, демонструючи, що вісцеральний жир є важливим фактором серцево-судинного ризику.
Ангіотензиноген та ангіотензин II
Ангіотензиноген та різні ферменти, необхідні для його перетворення в ангіотензин II, утворюються в жировій тканині людини. 5,6 Ангіотензиноген та ангіотензин II не тільки беруть участь у розвитку жирової тканини, 7 але, надмірно продукуючись жировою тканиною пацієнтів із ожирінням, ці пептиди також виділяються в кров і, здається, беруть участь у патогенезі артеріальної гіпертензії пов’язаний із зайвою вагою. Насправді плазмові концентрації ангіотензиногена корелюють як з артеріальним тиском, так і з індексом маси тіла 8, тоді як інвалідація експресії гена ангіотензиногену в адипоцитах викликає гіпотонію у мишей. 9
Інгібітор активатора плазміногену
Хоча печінка є основним місцем її виробництва, інгібітор активатора плазміногену (PAI-1) виробляється у значних кількостях адипоцитами. Таким чином, плазмові концентрації PAI-1 вищі у пацієнтів із ожирінням, ніж у осіб із нормальною вагою, і своїм інгібуванням фібринолізу відповідають за підвищений ризик тромбоутворення, який спостерігається у пацієнтів із ожирінням. PAI-1 в основному секретується у людей з вісцеральної жирової тканини, 10,11, що може пояснити зв'язок між абдомінальним ожирінням та аномаліями фібринолізу.
Експресія адипоцитів PAI-1 стимулюється кількома факторами, такими як TNF-α, 10,12 глюкокортикоїди 13, а також ангіотензин II. 14 Його стимуляція ангіотензином II, ймовірно, пояснює аномалії фібринолізу, які часто спостерігаються у пацієнтів із гіпертонічною хворобою із ожирінням, а також у пацієнтів з метаболічним синдромом. Отже, це збільшення ризику тромботичних захворювань у пацієнтів із ожирінням та гіпертоніком може бути зменшено шляхом використання для лікування артеріальної гіпертензії інгібіторів перетворюючих ферментів або антагоністів рецепторів ангіотензину. Цікаво відзначити, що троглітазон, який покращує чутливість до інсуліну, пригнічує експресію PAI-1 в адипоцитах людини, отже, припускаючи можливий сприятливий вплив тіазолідиндіонів на тромботичний ризик у людей із ожирінням та діабетом.
Нещодавно було виявлено два адипоцитокіни, які викликають протилежні ефекти на регуляцію чутливості до інсуліну: адипонектин та резистин. Адипонектин покращує чутливість до інсуліну 16, тоді як, навпаки, резистин викликає стан інсулінорезистентності. 17.18.19
Адипонектин
Слід також зазначити, що фактори, які, навпаки, індукують резистентність до інсуліну, такі як TNF-α та глюкокортикоїди, інгібують експресію гена адипонектину. 26.27
Тому виявляється дуже ймовірним, що адипонектин відіграє важливу фізіологічну роль у чутливості до інсуліну. Ця роль сенсибілізуючої дії інсуліну також була нещодавно підтверджена спостереженням, що адипонектин стимулює фосфорилювання залишків тирозину рецептора інсуліну 22 і значно посилює дію інсуліну як у м'язах, так і в печінці. 21
Окрім впливу на метаболізм глюкози, адипонектин також діє на жир. Він стимулює м’язове окиснення жирних кислот, зменшує концентрацію вільних жирних кислот та тригліцеридів та зменшує жирову масу організму без зміни споживання їжі. 28 Нарешті, адипонектин також має антиатерогенну дію завдяки протизапальній дії на рівні стінки судини. 24
Хоча залишається багато питань, ця найцікавіша молекула, мабуть, відіграє важливу роль (через недостатню секрецію) у супутніх захворюваннях, пов’язаних з ожирінням та діабетом 2 типу, і тому може мати вражаюче терапевтичне майбутнє.
Резистин
Резистин, адипоцитокін із 114 амінокислот, який був ідентифікований у 2001 році, носить цю назву завдяки своїй здатності викликати серйозну резистентність до інсуліну у мишей. 17,29 Рівень циркулюючого резистину підвищений у мишей з генетичним ожирінням (ob/ob та db/db) або індукованих дієтою з високим вмістом жиру. 17 Введення антирезистинових антитіл мишам із ожирінням з інсулінорезистентністю та гіперглікемією покращує чутливість до інсуліну та коригує гіперглікемію, отже, припускаючи, що надмірна секреція резистину в цій миші представляє патофізіологічний зв’язок між ожирінням та діабетом 2 типу. 29 Тіазолідиндіони також надають сенсибілізуючу дію на дію інсуліну, суттєво пригнічуючи експресію та секрецію резистину в адипоцитах миші. Здається, резистин існує і у людини, оскільки його експресія та секреція нещодавно були продемонстровані з адипоцитів вісцерального жиру. Однак механізми трансдукції рецепторів резистину та пострецепторів поки не відомі.
Тому представляється дуже ймовірним, що надмірна продукція резистину, пов'язана з недостатньою продукцією адипонектину, є важливим механізмом резистентності до інсуліну та численних супутніх метаболічних та серцево-судинних захворювань, що спостерігаються при абдомінальному ожирінні.
Стероїдні гормони
Жирова тканина також здатна метаболізувати статеві гормони та глюкокортикоїди. Таким чином, залежний від цитохрому Р-450 ароматази забезпечує в жировій тканині перетворення андрогенів в естроген. Ця локальна трансформація статевих гормонів може зіграти важливу роль у розподілі жиру. Насправді естроген стимулює адипогенез у грудях та підшкірній клітковині, тоді як андрогени сприяють абдомінальному або вісцеральному ожирінню.
Крім того, естроген, завдяки своїй здатності зменшувати щільність андрогенних рецепторів у вісцеральному жирі, захищає жирову тканину у жінок від впливу андрогенів. Ці спостереження важливі, оскільки розподіл жиру в організмі, схоже, відіграє визначальну роль як фактор серцево-судинного ризику, вісцеральний жир є фактором ризику на відміну від підшкірного жиру.
Розподіл жирової тканини: підшкірний жир і жир на животі
Ожиріння насправді не є однорідним станом: слід розрізняти жир черевного/вісцерального або «андроїдного» типу та підшкірний або «гіноїдний» жир. На відміну від підшкірного жиру, вісцеральний жир є важливим фактором серцево-судинного ризику та провісником початку діабету та/або дисліпідемії. Таким чином, при однаковій вазі у пацієнтів із ожирінням з абдомінальним розподілом жиру спостерігається захворюваність та смертність через метаболічні наслідки їх надмірної ваги, які явно перевищують такі, як у пацієнтів із ожирінням з переважно підшкірним розподілом жиру. Іншими словами, для рівного індексу маси тіла (ІМТ) пацієнти з «андроїдним» розподілом жирової тканини мають значно вищий серцево-судинний ризик, ніж пацієнти з «гіноїдним» розподілом.
Дійсно існують великі відмінності між біохімічними властивостями адипоцитів у черевних та підшкірних відкладах. 31 Серед цих відмінностей зауважте, що лептин виробляється у більшій кількості підшкірним жиром, тоді як вісцеральний жир містить більше глюкокортикоїдних та андрогенних рецепторів, має підвищену реакцію ліпопротеїн-ліпази на глюкокортикоїди, а також „вищу ліполітичну реакцію на катехоламіни. 31,32 Крім того, вісцеральна жирова тканина має підвищену активність ферменту, 11b-гідроксистероїддегідрогенази типу 1 (11b-HSD1), який є ферментом, що регулює перетворення неактивного кортизону в активний кортизол. 33,34,35 Таким чином, вісцеральна жирова тканина не тільки дуже чутлива до глюкокортикоїдів, але завдяки високій активності 11b-HSD1 вона також здатна збільшити місцеву трансформацію кортизону в кортизол, таким чином генеруючи локально високу продукцію кортизолу здатний модифікувати метаболізм жирової тканини, печінки та периферії в діабетогенному сенсі.
11b-HSD1 надмірно експресується в жировій тканині черевної порожнини як у щурів Zucker 36 з інсулінорезистентним діабетом, так і у людей з абдомінальним ожирінням. Крім того, у мишей, які надмірно експресують ген 11b-HSD1 в жировій тканині 38, розвивається абдомінальне ожиріння, інсулінорезистентний діабет 2 типу, гіпертригліцеридемія та високий кров'яний тиск. І навпаки, трансгенні миші, у яких був видалений ген 11b-HSD1 37, виявляють стійкість до діабету, викликаного дієтою з високим вмістом жиру.
Всі ці елементи, отримані на мишах, підтверджують гіпотезу, що 11b-HSD1 може відігравати певну роль у виникненні діабету 2 типу та/або ожиріння андроїдів. Однак екстраполяція на людей все ще потребує підтвердження. Однак знову цікаво спостерігати, що тіазолідиндіони, які покращують чутливість до інсуліну, пригнічують експресію та активність гена, що кодує 11b-HSD1. 39
Високі концентрації глюкокортикоїдів у вісцеральній жировій тканині мають важливий вплив як на накопичення ліпідів, так і на їх мобілізацію. З одного боку, стимулюючи активність ліпопротеїн-ліпази, кортизол сприяє накопиченню ліпідів, збільшуючи тим самим жирові відкладення, а з іншого боку, збільшуючи ліполітичну активність катехоламінів, сприяє ліполізу та вивільненню вільних жирних кислот у печінку портальний тираж. Таким чином, збільшений приплив вільних жирних кислот до печінки суттєво сприятиме наступу інсулінорезистентності як на рівні печінки, так і на периферії. Крім того, жирні кислоти, стимулюючи вироблення адипоцитів ангіотензиногеном та глюкокортикоїдами, стимулюючи експресію PAI-1, відповідно сприятимуть виникненню артеріальної гіпертензії та тромботичних ризиків, тим самим сприяючи збільшенню захворюваності та серцево-судинної смертності, що спостерігаються при абдомінальному ожирінні.
Лептин
Ендокринна роль жирової тканини найбільш відома завдяки відкриттю лептину, який, безумовно, є гормоном адипоцитів, найбільш вивченим. Лептин в основному експресується в жировій тканині, хоча він також виробляється в менших кількостях в інших органах, таких як плацента, м'язи та мозок.
Фізіологічні та фізіопатологічні ролі лептину сьогодні відносно добре відомі (40,41) та його вплив на контроль над вживанням їжі та на розмноження, обговорюваний у цьому випуску д-ром Ф. Пралонгом, я лише коротко підсумую вплив лептину на осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (HPA) та на імунній системі.
Вісь HPS і жирова тканина пов'язані між собою мережею двонаправлених взаємодій. Насправді глюкокортикоїди та АКТГ модулюють секрецію лептину 42, а останній пригнічує активність надниркових залоз. 43,44 Глюкокортикоїди стимулюють експресію і вироблення лептину адипоцитами, тоді як високий рівень АКТГ їх пригнічує. 45 Якщо лептин не впливає на базальну секрецію глюкокортикоїдів, він пригнічує секрецію, що імітується АКТГ, у щурів, яловичини, а також у людини. 43 Це пригнічення реакції на стрес може відігравати важливу роль у важкохворих пацієнтів. Дійсно, було показано, що пацієнти з підвищеним рівнем лептину мають значно кращий прогноз. 46 Можливо, що підвищений рівень лептину за рахунок зменшення стресової реакції, за рахунок інгібування імунодепресивних глюкокортикоїдів, таким чином, забезпечує кращу реакцію імунної системи. Отже, лептин, здається, бере участь у дрібних регулюваннях кортикотропної осі.
Висновок
Жирова тканина - це найбільший запас енергії в організмі. Мобілізація цієї енергії контролюється гормональними сигналами від різних органів або систем, таких як підшлункова залоза на інсулін, симпатична нервова система на катехоламіни та надниркові залози на глюкокортикоїди. Хоча до відкриття лептину адипоцити вважалися пасивними суб'єктами енергетичного гомеостазу, в даний час добре встановлено, що жирова тканина є дуже активним ендокринним органом, який відіграє визначальну роль як в регулюванні енергетичного балансу, так і в фізіопатологічні механізми багатьох супутніх захворювань, пов'язаних із ожирінням. Багато речовин, що виробляються в адипоцитах, особливо речовин вісцерального жиру, тісно пов’язані з розподілом жиру в організмі та беруть участь у виникненні метаболічних та серцево-судинних ускладнень ожиріння.
Краще знання всіх цих речовин та способу їх дії може призвести до нових засобів або терапевтичних стратегій боротьби із зайвою вагою та її ускладненнями.