Зміна парадигми при лікуванні метастатичного раку простати
Рак передміхурової залози, один з найпоширеніших видів раку у чоловіків, зазвичай розвивається повільно. Чим раніше його виявлять, тим більше шансів у пацієнта на одужання. Здійснюючи скринінг раку передміхурової залози шляхом введення періодичного визначення PSA (простатичного специфічного антигену), все більше і більше раку простати діагностується на локалізованій стадії.
Однак думки щодо корисності скринінгу на PSA не є одностайними, і багато людей говорять, що проведення скринінгу виявилося дорогим і зовсім не необхідним через виявлення раку передміхурової залози без клінічного значення. Однак приблизно 10-20% ракових захворювань простати є місцево поширеними, а це означає, що вони виходять за межі простати і вражають сусідні органи. Більшість смертей від раку передміхурової залози спричинені поширеним захворюванням як локакорегіонально, так і віддаленими метастазами в результаті гематогенного або лімфатичного поширення новоутворених клітин.
Завдяки генетичному субстрату, багато видів раку передміхурової залози частіше зустрічаються у сім’ях, в яких в анамнезі рак простати. Крім того, курці або споживачі дієти з високим вмістом тваринних жирів або хрому мають більший ризик розвитку захворювання.
Вже очевидно, що еволюція раку передміхурової залози, як і будь-якого раку, є індивідуальною і залежить від моделі проліферації кожного раку. Ось чому необхідно виявити пацієнтів з локалізованими захворюваннями, але зі значним ризиком рецидивів після місцевої лікувальної терапії або метастазування. Населення хворих на рак передміхурової залози є надзвичайно неоднорідною популяцією як за стадією захворювання, так і за прогностичними факторами, які пов’язані як із захворюванням, так і зі станом здоров’я кожного пацієнта.
Більшість метастатичних ракових захворювань простати є результатом еволюції локалізованого раку, і набагато менше метастатичних новоутворень de novo.
Клінічна картина при запущеному або метастатичному раку передміхурової залози є надзвичайно поліморфною і включає анемію, втрату ваги, патологічні переломи кісток, компресію хребта, біль, гематурію, затримку сечі або нетримання сечі або хронічну ниркову недостатність і є вторинною для локарегіональної еволюції захворювання (в всередині та поза простати), або далеко від простати (тазові або черевні лімфатичні вузли, кістки, печінка тощо).
Лікування метастатичного раку простати є переважно системним
Гормональна терапія, також відома як терапія андрогенної депривації, залишається наріжним каменем метастатичної терапії раку простати. Його основна мета - зменшити рівень циркуляції чоловічих гормонів (андрогенів), зупиняючи їх дію на клітини раку простати. Основними андрогенами є тестостерон і дигідроепіандростерон (ДГТ), які є основним «паливом» клітин пухлини. Переважна більшість цих гормонів синтезується яєчками, тоді як незначна частка відбувається в надниркових залозах. За відсутності гормональної стимуляції рак передміхурової залози може перейти в стадію ремісії, найімовірніше, протягом декількох років. Ремісія означає відсутність усіх ознак та симптомів, спричинених хворобою.
Існує кілька видів гормонального лікування, включаючи:
- Агоністи LH-RH, що імітують дію гормону, що виділяється гіпоталамусом, і діють на яєчко. Ефект, спочатку стимулюючий, стає інгібуючим через складний механізм у гіпоталамусі, що призводить до блокади синтезу тестостерону в яєчку.
- Поєднання агоніста LH-RH з антиандрогеном. Коли сигнали між мозком та яєчком блокуються, пацієнти можуть відчувати спалах, спричинений надмірним виділенням тестостерону. Цьому виділенню можна протидіяти антиандроген, який перешкоджає його прикріпленню до клітини пухлини
- Антагоністи LH-RH, що блокують сигнал між мозком та яєчком. Ці продукти виробляють набагато швидше зниження рівня тестостерону порівняно з агоністами ЛГРГ і, крім того, не мають свого початкового стимулюючого ефекту.
В процесі еволюції метастатичний рак передміхурової залози, який спочатку реагує на гормональне лікування, стає поступово стійким до гормоноблокуючої терапії. Основним показником є поступове підвищення рівня ПСА в сироватці крові, незважаючи на рівень тестостерону в сироватці нижче 30 нг. Незважаючи на первинну реакцію, майже всі пацієнти переходять до сутності, яка називається резистентним до кастрації раком простати. Розуміння його біології, а також впевненість у продовженні існування гормональної стимуляції, незважаючи на її стійкість, призвели до відкриття нових терапевтичних засобів.
Протипухлинна хіміотерапія
У цьому контексті це дуже важливий терапевтичний варіант.
В даний час терапевтичні стандарти підтримують призначення хіміотерапії одночасно з аналоговою гормонотерапією LH-RH з самого початку у пацієнтів з негативним прогнозом, пацієнтів із симптомами та з великим розширенням метастатичної хвороби. В основному, такий підхід змінив стандартну терапевтичну парадигму, згідно з якою хіміотерапія слідувала за гормональним лікуванням.
Абіратерону ацетат є однією з нових гормональних терапій, яка блокує синтез тестостерону на всіх 3 рівнях (яєчка, наднирники, простата). Абіратерон рекомендований у всьому світі як для попередньої, так і після хіміотерапії. На жаль, у Румунії він схвалений і застосовується лише в постхіміотерапії.
Ортеронел (TAK-700) АБО Галетерон (TOK-001) - це інші надзвичайно цікаві сполуки, які інгібують CYP17 за попередніми даними досліджень фази I та II.!
Інший клас речовин представлений антагоністами андрогенних рецепторів, основним показником яких є Ензалутамід (MDV3100). Схвалення цієї молекули - як до, так і після хіміотерапії.
Терапевтичний арсенал збагатився новим хіміотерапевтичним препаратом, який називається Кабазитаксел, який є похідним Доцетакселу. Хіміотерапевтичний засіб застосовується як на початку захворювання разом із гормональною терапією, так і після.
Цільова терапія зараз також стосується стійкого до кастрації раку простати. Згадаймо інгібітор каскаду MET, а також VEGFR2, кабозантиніб, який суттєво пригнічує активність MET, а також інші гени, такі як RET, KIT або AXL. Дазатиніб також є ще одним потужним інгібітором тирозинкінази з сімейства генів SRC. Оскільки СРК є центральним посередником активності остеокластів, його участь є головним у патогенезі кісткових метастазів раку простати.
Рак передміхурової залози також є привабливою мішенню для кількох протипухлинних вакцин через надмірну експресію пухлинно-асоційованих антигенів, які дозволяють імунній системі викликати специфічну протипухлинну імунну відповідь. Уже горезвісним прикладом є Sipuleucel T, який є вакциною, головна роль якої полягає в стимулюванні клітинної імунотерапії проти великої кількості рецепторів або Prostvac SF.
І останнє, але не менш важливе, імунотерапія у формі Іпілімумабу є ефективним варіантом у певних випадках стійкого до кастрації раку простати.
Досягнення кастраційно-стійкої терапії раку передміхурової залози є значним і може призвести до збільшення виживання без прогресування захворювання, а також збільшення загальної виживаності. Терапевтичний арсенал стає дедалі щільнішим, саме тому терміново необхідно визначити біомаркери, які стратифікують пацієнтів за категоріями, і, залежно від цього, вибрати оптимальний варіант як з точки зору ефективності, так і можливих побічних ефектів.