Зміни тимусу та аутоімунна дружня пожежа
Еволюційна біологія аутоімунних захворювань
Якщо будова тимусу, функціонування деяких його компонентів та переваги та недоліки його регресії з дитинства до кінця не вивчені, не дивно, що взаємозв'язок між нормальним або аномальним розвитком тимусу та усіма можливими аутоімунними захворюваннями є спірним.
Як це часто трапляється, наприклад, непросто розрізнити причину та наслідок: Чи вилочкова залоза дивно розвивається через аутоімунне захворювання? Чи ненормальний розвиток органу призводить до викиду аутореактивних Т-клітин на периферію і, отже, до аутоімунного розладу? Чи качають обидва події одне одного? Або як аутоімунне захворювання, так і небажаний розвиток тимусу є наслідком чогось третього, наприклад, генетичного відхилення у попередниках Т-клітин?
Я навіть не намагаюся вивести цілісну загальну картину з літератури, а просто кладу висловлювання різних авторів поруч.
1. Тимоми та аутоімунні захворювання
У тимомах (пухлини з епітеліальних клітин тимусу) в кровообіг часто потрапляють аномально кондиціоновані Т-клітини, які, ймовірно, відповідають за аутоімунні захворювання, пов’язані з тимомами, такими як міастенія (MG). Що викликає тимоми, невідомо.
C. R. Thomas, C. D. Wright і P. J. Loehrer (1999): Тимома: стан техніки (PDF)
10-15 відсотків хворих на МГ мають тимому; 30 відсотків людей з тимомою мають МГ. З тимомами (менш ніж у 5-10 відсотків пацієнтів) також пов'язані: гострий перикардит, хвороба Аддісона (надниркова недостатність), агранулоцитоз, алопеція ареата, виразковий коліт, хвороба Кушинга, гемолітична анемія, лімбічна енцефалопатія, міокардит, міокардит Пангіпопітуїтаризм, перніціозна анемія, поліміозит, ревматоїдний артрит, саркоїд, склеродермія, сенсомоторна радикулопатія, синдром скутої людини, системний червоний вовчак (СЧВ) та тиреоїдит. Більшість із цих захворювань є аутоімунними.
2. Інволюція тимусу та аутоімунні захворювання
Дослідження виявило порушення тимусу у пацієнтів із системним склерозом (SSc) та ревматоїдним артритом (RA), як це вже було продемонстровано для інших аутоімунних захворювань. Усім учасникам дослідження було щонайменше 40 років. Неповна інволюція тимусу (залишковий тимус товщиною понад 7 мм) спостерігалася значно частіше у пацієнтів із ССС (15 відсотків) та РА (14 відсотків), ніж у контрольній групі (0 відсотків).
Інволюція тимусу та спричинене цим збільшення вивільнення аутореактивних Т-клітин збільшують ризик аутоімунних захворювань у літньому віці, на думку авторів. Дослідження мало використовувати мишей-нокаутів Foxn1, щоб дослідити, чи стосується це також хронічного запалення: так. Якщо ген Foxn1 "вибитий", інволюція прискорюється, тоді як решта тіла залишається молодою. Інволюція призводить до активації Т-клітин незабаром після виходу з тимусу, що пов’язано з ознаками хронічного запалення: інфільтрація клітин у нелімфоїдну тканину, збільшення продукції TNF-α, підвищення рівня IL-6 у сироватці крові. Не знижена продукція Treg, але збій негативного відбору через зменшену експресію Aire призводить до розвитку аутореактивних клонів Т-клітин.
У пацієнтів з аутоімунними захворюваннями, опосередкованими Т-клітинами, спостерігаються відхилення імунної системи, які нагадують людей похилого віку. Частота аутоімунних захворювань зростає з віком. Виявлення імуносенесценції у людей з РА та розсіяним склерозом (РС) за допомогою TREC (круги висічення рецепторів Т-клітин) та частка їх CD4 + CD28 - Т-клітин: менше TREC у хворих на РА та РС, ніж у осіб того ж віку для передчасної інволюції тимусу. Деякі пацієнти також мали набагато більший відсоток CD4 + CD28 - Т-клітин у крові, ніж здорові люди того ж віку. -> Передчасна інволюція тимусу і, отже, старіння імунної системи може сприяти спалаху аутоімунних захворювань, якщо генетичний склад та умови середовища є відповідними.
На думку автора, як RR-MS, так і PP-MS призводять до передчасної інволюції тимусу, що змінює периферичний Т-клітинний гомеостаз і самі Т-клітини, що сприяє патогенезу. Завдання гомеостатичної проліферації Т-клітин - компенсувати зменшення вироблення тимусу з віком та інволюцією. Вимірювання TREC: Рівень експорту тимусу наївних Т-клітин у молодих пацієнтів з РР та РР-МС відповідає рівню у здорових людей старше 30-40 років. У дуже молодих пацієнтів (РС у дітей) співвідношення до Т-клітин пам'яті є наївнішим, ніж у старих людей; їх треги зменшили силу придушення. Це може означати, що не хронічне запалення, а передчасна інволюція тимусу та подальша гомеостатична проліферація аутореактивних клонів спричиняють пошкодження Т-клітин у РС.
У здорових дорослих близько 92 відсотків наївних CD4 + Т-клітин походять від гомеостатичної проліферації, у RR-MS близько 95 відсотків, у PP-MS близько 99 відсотків. Це нагадує модель миші, в якій лімфопенія (дефіцит лімфоцитів) збільшує гомеостатичну проліферацію, що в свою чергу викликає аутоімунний діабет.
Зазвичай тимус людини скорочується на 5 відсотків на рік у дітей від 1 до 10 років, у підлітків та молодих дорослих - на 3 відсотки, а у людей похилого віку - менше 1 відсотка. У здорових людей експорт тимусу падає в геометричній прогресії; у 35 років це все ще близько 2 * 10 8 CD4 + Т-клітин на добу, у 60 - лише близько 5 * 10 7 CD4 + Т-клітин на день. У RR- та PP-MS це менше 10 6 клітин на день у віці 35 років, і він залишається приблизно на цьому низькому рівні. Ці зміни часто починаються задовго до настання РС, ймовірно, у дитинстві чи статевому дозріванні. Незрозуміло, чи спричинена передчасна інволюція внутрішніми чи зовнішніми факторами (наприклад, зараження вірусом Епштейна-Барра). Також залишається незрозумілим, чому РС спалахує лише в дитинстві у незначної частини постраждалих.
3. Клітини медсестри вилочкової залози та аутоімунні захворювання
Дж. С. Гайден та М. Пеццано (2003): Клітини медсестер тимусу: мікросередовище для розвитку та відбору тимоцитів (PDF, тут лише Розділ IV D - Асоціація з аутоімунними захворюваннями - оцінено)
Кілька аутоімунних захворювань пов'язані зі зменшенням кількості клітин медсестер у тимусі, включаючи тиреоїдит та СЧВ. На тваринних моделях для різних аутоімунних захворювань, таких як діабет 1 типу (T1D), тиреоїдит або СЧВ, були виявлені відхилення у розподілі клітин епітелію тимусу в тканині тимусу. У курячій моделі для аутоімунного тиреоїдиту у людини (курчата із ожирінням) тимус містить на 50 відсотків менше клітин медсестер, ніж зазвичай, коли він вилуплюється. У мишей NOD виявляється z. B. mTECs не тільки в пірсі, але і в корі, а також відсутня прикордонна зона між корою і кіркою, в якій, ймовірно, має місце значна частина негативного відбору. Інша модель миші наполегливо припускає, що клітини медсестер суттєво сприяють негативному відбору аутореактивних тимоцитів. У мишей NZB, взірця для СЧВ, є великі прогалини в корі, в яких немає ні клітин-годувальниць, ні інших cTEC. У мишей NZB та NZB/W-F1 на 30-50 відсотків менше клітин годувальниці, ніж у звичайних мишей, і дефіцит зростає з віком. Безпосередньо перед збільшенням титру IgG, що знаменує початок захворювання у цих тварин, кількість годуючих клітин різко падає.
У багатьох моделях аутоімунних захворювань на тваринах порушується апоптоз аутореактивних тимоцитів; вона опускається нижче 20 відсотків від нормальних значень. Апоптотичні клітини в основному знаходяться в корі поблизу клітин годувальниці. Змінена експресія молекули адгезії може спричинити зменшення поглинання тимоцитів клітинами медсестер.
Апоптотичні клітини можуть бути джерелом модифікованих аутоантигенів, на які реагують аутореактивні Т-клітини. Якщо зменшена кількість клітин годувальника дозволяє вижити більшій кількості потенційно аутореактивних Т-клітин або порушується презентація цих аутоантигенів макрофагами (наприклад, у клітинах медсестер), запалення (наприклад, у випадку хронічної інфекції) може пізніше призвести до вивільнення відповідних модифікованих аутоантигенів з гинуть клітин і, отже призводять до порушення толерантності. Макрофаги мишей NOD та інших аутоімунних моделей мають змінений цитокіновий профіль, особливо значно нижчий рівень продукування IL-1β, ніж звичайний. IL-1β необхідний для правильного представлення аутоантигенів клітинами медсестер та для відбору подвійних позитивних тимоцитів, опосередкованих клітинами медсестер, так що його дефіцит послаблює негативний відбір.
4. Тіла Хассалла та аутоімунні захворювання
Тіла Хассалла вважаються кінцевими стадіями медулярних епітеліальних клітин тимусу (mTEC). Їх кількість на одиницю площі була значно збільшена в цьому дослідженні у пацієнтів із МГ з гіперплазією тимусу (збільшення, надмірне утворення клітин). Змінена диференціація mTECs, імовірно, пов'язана з гіперплазією та початком MG.
5. Помилка у презентації аутоантигену в тимусі
В. Гінен (2014): Тимус у 2013 році: від «рудиментарного» органу до імунологічної самотолерантності та аутоімунітету (PDF, тут лише частина про аутоімунні захворювання, с. 181-184, оцінено)
Діабет 1 типу (T1D): Це не насамперед захворювання підшлункової залози, а наслідок дефекту тимусу, який погіршує розвиток центральної толерантності до сімейства інсулінів. На тваринній моделі для діабету 1 типу у людини видалення тимусу у новонароджених запобігає появі захворювання, як і трансплантація тимусу з резистентного до діабету щура, схильного до діабету. У тимусі плода у людей з алелями ризику T1D у гені IDDM2 виявлено менше розшифровок гена інсуліну (Ins), ніж нормально.
Завдання інсуліну тимусу - опосередковувати центральну толерантність до бета-клітин підшлункової залози, що виробляють інсулін. Ген Ins зчитується в mTECS тимусу з іншої вихідної точки, ніж у бета-клітинах, і контролюється аутоімунним регулятором (AIRE), фактором транскрипції, який в основному експресується в епітеліальних клітинах тимусу. Мутації AIRE призводять до рідкісного поліендокринного аутоімунного захворювання APS-1 або APECED.
Інфекція ентеровірусом Коксакі В4 може призвести до дисфункції тимусу і, отже, до порушення толерантності до сімейства білків інсуліну. Вірус може атакувати епітеліальні клітини та тимоцити в тимусі людини та мишей і, отже, може викликати центральну толерантність до власних компонентів.
Аутоімунний тиреоїдит: Зазвичай усі основні антигени щитовидної залози експресуються в епітеліальних клітинах тимусу. Гіперплазія тимусу часто спостерігається при хворобі Грейвса, і значно менше рецепторів тиреотропіну (TSHR) транскрибується в тимусі людей, гомозиготних за алелем Грейвса, що перебувають у групі ризику, ніж у тимусі людей, які натомість успадкували захисні алелі.
Аутоімунні захворювання, не спрямовані проти ендокринного органу (тобто залози): У мишей та людей дефект експресії міозину А в епітеліальних клітинах тимусу відіграє ключову роль при аутоімунному міокардиті (запаленні серцевого м’яза). Дефект опосередкованої AIRE центральної толерантності до білка MPZ (нульовий білок мієліну) сприяє розвитку аутоімунних реакцій Th1 проти периферичних нервів.
Багато домінантних Т-клітинних мішеней при органоспецифічних аутоімунних захворюваннях можна прослідкувати до "дірок" в опосередкованій AIRE центральній толерантності. Дуже слабка експресія деяких аутоантигенів корелює з накопиченням відповідних аутореактивних Т-клітин та аутоантитіл, наприклад проти альфа-форми важкої ланцюга міозину (MHC-α, аутоантиген при аутоімунному міокардиті) або проти глутаматдекарбоксилази 2 (GAD2 = GAD65) та транспортер цинку 8 (ZNT8) при цукровому діабеті 1 типу.
Генетичні поліморфізми в регуляторних послідовностях деяких генів аутоантигенів, які впливають на рівень експресії в mTECs, але не у відповідній периферичній тканині, корелюють із сприйнятливістю до специфічних для органів аутоімунних захворювань. Прикладами є гени інсуліну при цукровому діабеті 1 типу, ген альфа-ланцюга рецептора ацетилхоліну при міастенії та ген TSHR при хворобі Грейвса.
Він має подібні ефекти, коли домінантний Т-клітинний епітоп експресується лише на периферії, а не в тимусі - або через альтернативне зрощування, або через те, що транскрипція мРНК не може належним чином розпочатись в mTEC.
Крім того, ферменти можуть посттрансляційно модифікувати аутоантигени в периферичних органах, щоб певні Т-клітини реагували на них, хоча вони толерантні до немодифікованих аутоантигенів, представлених у тимусі. Прикладами є глікозилювання колагену II типу та цитрулінізація агрегану та віментину при ревматоїдному артриті та дезамінування інсуліну при цукровому діабеті 1 типу.
У тимусі різні типи антиген-презентуючих клітин беруть участь у позитивному та негативному відборі. При підготовці антигенів вони використовують лізосомальні протеази (тобто перетравлюючі білок ферменти в лізосомах, ферментсодержащіе пухирці), включаючи так звані катепсини або кішку. Очевидно, різні протеази використовуються при позитивному відборі в корі тимусу та при негативному відборі в кістковому мозку (або на кордоні між корою і кістковим мозком), так що різні набори пептидів представлені тимоцитам.
Розпад білків під час обробки антигену може або зробити епітопи Т-клітин презентабельними, або знищити їх. Якщо важливі епітопи аутоантигенів руйнуються до того, як вони з’являться в тимусі, у процесі негативного відбору не може розвинутися центральна толерантність до них. Наприклад, миші, у яких ген катепсину S вимкнений, стійкі до певних експериментально викликаних аутоімунних порушень. Катепсин S, ймовірно, розрізає білки таким чином, що тоді відсутні деякі Т-клітинні епітопи, які повинні бути представлені Т-клітинам, щоб запобігти пізнішим аутоімунним реакціям. У мишей інгібітори CatS можуть запобігти або принаймні зменшити деякі експериментальні аутоімунні захворювання. Однак такі результати не можна просто передати людям.
Коркові епітеліальні клітини тимусу (cTECs) експресують дуже мало «звичних» протеаз, що обробляють антиген (такі як AEP, CatS, CatB і CatD), але помітну кількість CatG. У людини CatV експресується виключно в cTEC. Епітеліальні клітини тимусного мозку (mTEC) продукують дуже мало будь-якої з досліджених протеаз.
Дендритні клітини можуть сприймати (ауто) антигени на периферії та представляти їх у тимусі. Це є важливим доповненням до презентації аутоантигенів, які завдяки фактору транскрипції Aire виробляються в епітеліальних клітинах медулярного тимусу та подаються до тимоцитів під час негативного відбору. У тимусі людини два важливі аутоантигени діабету 1 типу, проінсулін та GAD, не зустрічаються в епітеліальних клітинах, але трапляються в дендритних клітинах.
У дендритних клітинах тимусу CatS в першу чергу активний, що, мабуть, відіграє ключову роль у презентації аутоантигенів основного білка мієліну (MBP) та проінсуліну, проти яких центральна толерантність зазнає невдачі при двох відносно поширених аутоімунних захворюваннях: розсіяний склероз та діабет 1 типу.
CatS скорочує MBP в епітопі 85-99, тобто H. від 85-ї до 99-ї амінокислоти білка і може знищити п’ять відомих епітопів з цього білка при обробці проинсулина. Однак без CatS проінсулін взагалі не може бути представлений тимоцитам. Тому необхідно, щоб тимус функціонував, але він працює ненадійно, так що деякі клони Т-клітин, які реагують на аутоантиген проінсулін, можуть уникнути негативного відбору.
Одна думка на тему "Зміни тимусу та аутоімунні захворювання"
Дякую за цей дуже повчальний підсумок дуже складної теми.
Я сам страждаю на аутоімунне захворювання, яке давно не розпізнавали.
4 роки тому мій тимус видалили, тому що він настільки збільшився. Це була гіперплазія. Зниження імунної системи, як видається, пов'язане зі змінами в вилочковій залозі, в першу чергу з аутоімунними реакціями, що залучають або нерви, або м'язи. Виникає питання, що сталося першим: зміна вилочкової залози, що спричинила аутоімунну реакцію, чи це було навпаки?
На жаль, видалення залози, схоже, позитивно впливає на певні захворювання, такі як міастенія або синдром Ісаака (в окремих випадках).
Здається, пацієнти з колагенозом не виграють від їх видалення.
Загалом, ще потрібно провести багато досліджень в аутоімунній галузі; є ще занадто багато прихованих висновків.