1r сфінгозинкіназа; the; в вул .; atose h; патік

S1P - утворення якого каталізується SphK1 - діє, стимулюючи G-білкові рецептори, S1PR [10, 11] (→). Додавання S1P у присутності пальмітинової кислоти викликає накопичення тригліцеридів у гепатоцитах. Цей ефект проходить через рецептори S1P2 та S1P3, як показано ефектом пригнічення рецепторів за допомогою siРНК або фармакологічним підходом (рис. 1). Однак роль цих рецепторів у накопиченні тригліцеридів, спричинених надмірною експресією SphK1 у гепатоцитах, ще залишається з'ясувати.

(→) Див. Синтез О. Кувільє, м/с n ° 11, листопад 2014 р., Сторінка 951

Інгібування експресії PPARγ блокує накопичення тригліцеридів, індуковане S1P, але також надмірну експресію SphK1 в гепатоцитах. Згідно з цими результатами, розвиток стеатозу печінки, що характеризується накопиченням печінкових тригліцеридів, значно зменшується у мишей SphK1 -/-, які отримують дієту з високим вмістом жиру.

У сукупності ці результати свідчать про роль SphK1 у жировій хворобі печінки через механізм, який залежить від рецепторів S1P2 та S1P3 та активації PPARγ (рис. 1). У печінці PPARγ експресується в клітинах Купфера (спеціалізовані макрофаги) та гепатоцитах, але активація PPARγ у клітинах Купфера не є суттєвою для початкового розвитку стеатозу печінки [12], припускаючи, що регуляція PPARγ за допомогою SphK1 відбувається на рівні гепатоцитів. Тим не менше, роль SphK1 у клітинах Купфера, які самі беруть участь у стеатозі печінки, залишається визначити, і зокрема його прозапальну роль [13].

У наступних дослідженнях видається необхідним з'ясувати роль SphK1 у розвитку метаболічного синдрому. Справді, Сі та його колеги раніше показали, що миші SphK1 -/- схильні до розвитку діабету 2 типу через апоптоз β-клітин підшлункової залози [5]. Отже, виявляється, що розвиток печінкового стеатозу відокремлений від розвитку діабету у мишей SphK1 -/-. Роль SphK1 у печінковій резистентності до інсуліну та його роль у розвитку жирової хвороби печінки також залишається з'ясувати. Дійсно, абляція SphK1 не скасовує інсулінорезистентність, спричинену ожирінням [5], тоді як S1P опосередковує печінкову резистентність до інсуліну, індуковану пальмітиновою кислотою [14].

Нарешті, важливо визначити механізми впливу SphK1 на стеатоз печінки. Також необхідно буде визначити відповідність ролі SphK1 для людини. Нещодавно було показано, що експресія SphK1 в печінці збільшується у пацієнтів з жировою печінкою [13]. Зрештою, ці досягнення можуть дозволити SphK1 розглядати як потенційну терапевтичну мішень при лікуванні жирової хвороби печінки.