2. Хвороби метаболізму амінокислот. 3. Порушення циклу сечовини. 4. Хвороби метаболізму жирних кислот
Генетика людини для біологів 9-й урок: Генетика метаболічних захворювань/Хвороби метаболізму 1. Хвороби вуглеводного обміну Галактоземія Фавізм Непереносимість лактози Хвороби накопичення глікогену Мукополісахаридози 5. Порушення синтезу стеролів та стероїдів Синдром Сміта-Лемлі-Опіца Адреногенітала синдром Дефіцит) 2. Хвороби метаболізму амінокислот Фенілкетонурія Альбінізм Хвороба кленового сиропу 3. Порушення циклу сечовини Дефіцит орнітину транскарбамілази (ОТС) 4. Хвороби метаболізму жирних кислот Дефіцит MCAD (середньоланцюгова ацил-КоА дегідрогеназа)
Schaaf & Zschocke, 2008 Порушення проміжного метаболізму
Захворювання метаболізму: можливі наслідки ферментного дефекту 1. 2. 3. Tariverdian & Buselmaier, Рис. 8.1
1. Хвороби вуглеводного обміну Хвороби, пов’язані з накопиченням, перетворенням, розщепленням або зберіганням цукровмісних метаболітів Приклади: Галактоземія та фавізм: Метаболізм простих цукрів Непереносимість лактози Глікоген та мукополісахаридні хвороби
Галактоземія Положення галактози в метаболізмі цукру Лактоза: дисахарид кінази з глюкози та галактоза (у грудному молоці: 70 г/л) галактонова кислота; Galactitol Gluc-6-P Glykolyse Glykogen et al.Мукополісахарид Карлсона, с.228; Наждак, 89.2
Галактоземія: Дефіцит галактозо-1-фосфат-уридилтрансферази, галактокінази, галактози-епімерази Спадщина: аутосомно-рецесивна Частота: 1: 50 000 Симптоми: Терапія: після вживання молока: блювота, слабкість пиття, жовтяниця (жовтяниця), катаракта, порушення інтелекту, Печінкова недостатність, смерть без галактози
Причини галактоземії: а) Реакція дефіциту галактози-1 фосфат-уридилтрансферази: Gal-1-P + UDP-Gluc-> UDP-Gal + Gluc-1 P відсутність активності GALT: накопичення галактози -> виведення із сечею -> Накопичення галактитолу та галактонової кислоти Клініка: блювота, слабкість пиття, жовтяниця після молока, печінкова недостатність (смерть) при пережитій катаракті, погіршення інтелекту Лікування: дієта без лактози Генетика: рецесивна; Хр. 9p13; 1: 50 000 (рідше серед азіатів) OMIM 230400; Генний символ: GALT особливо важкий: гомозиготний Q188R Tariverdian, с. 286; Емері, с.2444
Причини галактоземії: b) Дефіцит галактокінази-1 Реакція: Gal + ATP -> Gal-1 P Нестача Gal-1-кінази: накопичення галактози та галактитолу -> виділення з сечею -> накопичення галактитолу та галактонової кислоти Клініка: Катаракта, псевдопухлина головного мозку, набряк мозку, збільшення печінки не настільки серйозне, як дефіцит GALT Лікування: Дієта без лактози Генетика: рецесивна; GALK1: Chr. 17q24; 1: 250 000 (OMIM: 230200, 604313) Pro28Thr: накопичення у ромів (коефіцієнт гетерозигот: 5%) GALK2: Chr. 15q21; Мутації незрозумілі (OMIM 13702)
Непереносимість лактози Вплив ферменту лактази в кишечнику: Лактоза + H 2 O галактоза + глюкоза Зниження активності лактази Розкладання лактази у товстому кишечнику бактеріями: судоми та діарея Причина: нижча транскрипція; нерівномірний розподіл стійкості лактази в популяціях: Swallow 2003
Гіпотеза непереносимості лактози: Вживачі молока не можуть дозволити собі непереносимість лактози: Частота стійкості до лактази: Ластівка 2003
Причина непереносимості лактози: точкова мутація в енхансері гена лактази (LCT) на Chr. 2q21 Swallow 2003
Непереносимість лактози (аналіз гаплотипу 9 сімейств Фінляндії) SNP, пов’язані з персистенцією лактази на Chr. 2q21 LCT: лактаза; MCM6: частина комплексу реплікації ДНК Enattah 2008 DARS: аспартил трна синтетаза
Enattah 2008 Непереносимість лактози: функціональні дослідження
Дефіцит глюкози-6-фосфатдегідрогенази (G6PD) та фавізм G6PD: 400 мільйонів людей постраждали у всьому світі
8 мільярдів людей) Каппелліні та Фіореллі, 2008
Розташування глюкози-6-фосфатдегідрогенази (G6PD) у Х-хромосомі: G6PD: 13 екзонів (2769 п.н., 561 амінокислота): Cappellini & Fiorelli, 2008
Генотипова та клінічна варіація G6PD Частота: курдські євреї 1: 2 сардинці 1: 7 американські негри 1: 8 італійці 1: 250 Спадщина: Х-пов'язаний, рецесивний Vulliamy et al., TIG 1992, 138-143
Глюкоза-6-фосфатдегідрогеназа (G6PD) Найпоширеніші мутації (відомо 140 мутацій) Відкриті символи: Рівень тяжкості II - IV Закриті символи: Рівень тяжкості I Каппелліні та Фіореллі, 2008
Світовий розподіл дефіциту G6PD 400 мільйонів людей несуть мутований алель G6PD Cappellini & Fiorelli, 2008
Фавізм: індукований гострий гемоліз у разі дефіциту G6PD Зниження концентрації червоного. Сприйнятливість глутатіону (GSH) до окислювальних пошкоджень гемолітична анемія збільшене утворення пероксидів агліконів Vicia faba Karlson Рис. 9.4
Індукований гемоліз при дефіциті G6PD Надійний розподіл Можливий розподіл Сумнівний розподіл Антималярійні засоби Примахін Хлорохін Мепакрин Памакін Хінін Сульфонаміди Сульфаніламід Сульфадимідин Альдесульфон Сульфацетамід Сульфасалазин Сульфадіазін Сульфанідазін Сульфанідазін Сульфанезін Сульфадіазин Сульфанідазін Сульфанідазін Сульфанезін Сульфанідазин Сульфанідазин Сульфанідазин Сульфанідазін Сульфадіазин Сульфаніазин Сульфадіазин Сульфаніазин Сульфаніазин Сульфаніазин Сульфадіазин Сульфаніазин Сульфадіазин Сульфаніазин. Нітрофурантоїн Нітрофурантоїн. Ліки від лихоманки або знеболюючі засоби Ацетанілід Аспірин Інші препарати Налідиксова кислота Ципрофлоксацин Хімічні речовини Парацетамол Фенацетин Аміносаліцилова кислота Нірідазол Хлорамфенікол Доксорубіцин Метилтіоніум Вітаміни К Аналоги пробенецид Феназопіридин Аскорбінова кислота Димеркапролін Нафталанін 2.4 Нафталанін
Малярія та відсутність G6PD Причина: Селекційна перевага гетерозиготних жінок (гетерозис) у гомозиготних жінок/гемізиготних чоловіків: 1. Симптоми захворювання при дефіциті G6PD; 2. Плазмодії адаптуються до дефіциту G6PD. неможлива адаптація у гетерозигот Пасаж 161В; Vulliamy et al., TIG 1992, 138-143
(За Бузельмаєром, с. 289) Хвороби накопичення глікогену Причина: Пригнічення розпаду глікогену -> накопичення в серці, м’язах, печінці, нирках -> гіпоглікемія в крові, порушення функції печінки, неврологічні відхилення
Хвороби накопичення глікогену Включення гілок Розпад гілок Глюкагон та адреналін: регуляція за допомогою кампанії. Каскадна глюкоза Gluc-6-фосфатаза Gluc-6-P (Карлсон, рис. 10.4) Початок гідролізу Fruc-6-P: аміло-1,4- або -1,6-глюкозидазою
(Карлсон, таблиця 10.1) Хвороби накопичення глікогену
Хвороби зберігання глікогену Приклад: Дефіцит глюк-6-фосфатази (фон Гірке, тип Ia) Біохімія: Частина транспортного комплексу через мембрану ER без вільної глюкози в крові -> ухилення при гліколізі -> накопичення лактату -> інгібування Інсулін, стимуляція глюкагону -> подальший розпад глікогену Клініка: у перші місяці життя: збільшення печінки та нирок, не прискорене дихання селезінки, підвищена схильність до кровотеч, висока базальна швидкість метаболізму. Генетика: Частота 1: 150 000; рецесивний, Chr. 17q21 (символ гена: G6PC)
Точкові мутації в трансмембранних доменах G6PC 9 Foster & Nordlie, 2002 Наразі виявлено 84 мутації у 550 пацієнтів; неясна кореляція генотип-фенотип (Chou & Mansfield 2008)
Партнер G6PC в мембрані: транспортер глюкозо-6-фосфату (G6PT; з точковими мутаціями) 10 трансмембранних доменів; Мутації: фон Гірке, Тип Ib Фостер і Нордлі, 2002
Хвороби зберігання глікогену (GSD) Тип I Тип Ia Глюкоза-6-Фосфатаза Хр. 17q21 1: 150 000 Тип Ib Глюк-6-Фосфат Транспортер-1 Chr. 11q23? Тип Ic Gluc-6-Фосфат-Транспортер-2 Chr. 11q23 Ib та Ic, ймовірно, альтернативні сплайсингові продукти (OMIM 602671) Терапія: Підтримка високої концентрації глюкози (часто їдять закуски; проблема вночі) заключний: Трансплантація печінки Емері, с. 2451 Генна терапія ще в зародковому стані (Chou & Mansfield 2007)
Хвороби зберігання мукополісахаридів Passarge 244 Хромосома 4p16 Xq28 17q25 17q21 8p11 12q14 16q24 3p21 5q11-13 7q21 3p21
Хвороби зберігання мукополісахаридів: Порушення розщеплення гепарансульфату: MPS: Мукополісахаридоз I. Hurler II. Hunter IIIa. Санфіліппо (продовження до мономеру) Рецесивне успадкування Passarge 296b1
Хвороби зберігання мукополісахаридів: Прогресуюча хвороба Герлера типу I: спочатку непомітна, потім огрубіння рис обличчя, порушення психічного розвитку, проблеми з суглобами 297a
Хвороби зберігання мукополісахаридів: Пацієнт типу Hurler із типовими симптомами: помутніння рогівки, грубі риси обличчя, зігнута постава, потовщені пальці, що стирчать мишами, що вибивають живіт: α-l-ідуронідаза віком 8-52 тижнів -> риси обличчя! MedGenet Рис. 7.6; Очна генетика Рис. 32.8
Клінічна картина Херлера типу I: Прогресуючий перебіг: грубі риси обличчя, помутніння рогівки (при глаукомі та дегенерації сітківки), розумова відсталість, пупкова грижа, збільшення селезінки та печінки; Серцева недостатність (серцеві клапани; слабкість серцевого м’яза) Різний ступінь тяжкості: Херлер (важкий) Херлер/Шейе (середній) - Шейе (легкий) Терапія: трансплантація кісткового мозку; Застосування рекомбінантної ідуронідази (успішно!) Частота популяційної генетики: приблизно 1: 110 000; Символ гена: IDUA Найпоширеніші мутації на півночі Кавказу: Q70X, W402X (разом приблизно 80%), а не в японській мові! У південній Італії (Сицилія): P533R особливо поширений (11%) (за даними OMIM)
Покоління IDUA: Розшифровка: Білок:
18 kb, 14 екзонів, 2185 bp, 653 амінокислоти; 70 кда (згідно ENSEMBL)
Хвороби зберігання мукополісахаридів: мисливець типу II Симптоми, подібні до симптомів хвороба типу I. Прогресивний курс уповільнює рецесивний ген: IDS (ідуронат-2-сульфатаза) Chr. Xq28, OMIM 309900 Passarge 297b
Клінічна картина: мисливець типу II: низький зріст, гротескні риси обличчя, збільшена печінка та селезінка, проблеми із серцем, глухота.
15 років терапії: трансплантація кісткового мозку поганий прогноз частота генетики населення: 1: 110 000-165 000 чоловіків; в Ізраїлі: 1: 34 000 чоловіків Мутації: гр./кл. Делеції, точкові мутації також: інверсія (рекомбінація з псевдогеном зовні див. F8) (згідно OMIM)
Ген IDS Ген: Розшифровка: Білок:
26 kb, 9 екзонів 5742 bp 550 амінокислот, приблизно 62 kda Альтернативне сплайсинг: 2 додаткові стенограми (згідно ENSEMBL)
2. Хвороби метаболізму амінокислот Хвороби при конструюванні, перетворенні, розщепленні або зберіганні амінокислот; тут конкретно приклади тирозину/фенілаланіну: хвороба кленового сиропу фенілкетонурія альбінізм
Метаболізм Phe/Tyr Фенілкетонурія Альбінізм Дофамін Норадреналін Адреналін Homogentisat Homogentisat-оксидаза (Сейфферт-1, рис. 16.21)
Наждакові порушення метаболізму фенілаланіну
Фенілкетонурія Симптоми: Важка розумова відсталість Епілептичні напади Гіперзбудливість Мікроцефалія Пігментні розлади шкіри Генетика: Фенілаланін гідроксилаза (ПАУ) Chr. 12q22-24 Рецесивне успадкування (Шаф і Зшоке, 2008)
(Тарівердіан-2, табл. 12.4) Різна частота розвитку фенілкетонурії
Ген PAH та ген найпоширеніших мутацій (ENSEMBL):
80 kb, 13 екзонів Стенограма: 2681 bp Білок: 452 амінокислоти, приблизно 52 kda Список усіх мутацій: http://www.pahdb.mcgill.ca/information/mutationmap/mutationmap.pdf Passarge 2008
Мутації PAH Популяційна генетика: 5 поширених мутацій PAH в Європі (кожна ізольована мутація засновника): IVS12nt1 Arg408Trp Arg261Gln Arg158Gln IVS10nt546 в Данії в Чехословаччині (але найвища частота в Західній Ірландії та Литві різного походження = 2 засновники) у Швейцарії та Туреччині немає засновників відомі в Італії дані, що використовуються для міграційних рухів та інших антропологічних досліджень (OMIM)
Скринінг новонароджених на фенілкетонурію: тест Гутрі Позитивний зразок: дієта без фенілаланіну (до 14 років = кінець росту мозку) -> відсутність пошкоджень Вагітність: необхідна дієта без фенілаланіну: фенілаланін перетинає плацентарний бар'єр -> можливе пошкодження ембріона (BioMed 4.13 )
(Таблиця MedGenet. 7.3) Фенілаланін у їжі
(MedGenet.7.4) Дієта для пацієнтів з ФКУ
Табличка Емері 88.2 2. Порушення метаболізму тирозину
Деградація тирозину Тирозин-амінотрансфераза TAT (тип II) H 3 N + 4-гідроксифенілпіруват-діоксигеназа HPD (тип III) - OOC фумарилацетоацетаза FAH (тип I) (Карлсон, рис. 7.8)
Тирозинемія: Клінічні знімки типу I (фумарилацетоацетаза, символ гена: FAH): Частота: 1: 100 000 (Med. Genet), але: 1: 1846 в регіоні Квебеку (ефект засновника) Клініка: Цироз печінки та рак, збільшення нирок та підшлункової залози Лабораторія: Амінокислоти в сечі, підвищений рівень метіоніну в сироватці крові Терапія: трансплантація печінки якомога раніше Тип II (тирозин амінотрансфераза, символ гена: TAT): Частота: рідко Клінічна: Виразка рогівки, кератоз на пальцях, долонях і підошвах; лабораторія розумової відсталості: підвищений рівень тирозину в крові; Терапія: Уникання тирозину та фенілаланіну під час дієти типу III (4-гідроксифенілпіруват діоксигеназа, символ гена: HPD): Частота: рідко Клініка: порушення координації, сонливість, легка розумова відсталість Лабораторія: відсутність 4-гідроксифенілпіруват діоксигенази Терапія: уникнення тирозину в їжі За даними OMIM
Альтернатива: від тирозину до меланін-тирозинази (TYR) Спонтанне закриття кільця Спонтанна полімеризація (Карлсон, рис. 7.9; Очна генетика 34.1) Порушення: альбінізм
Фенотип: Очно-шкірний альбінізм (тип I: OCA1) світле волосся, світла шкіра, сильна світлочутливість очей Немає пігментів від народження: Гіпопігментація в оці: Гіпоплазія фовеї
Інші форми очно-шкірного альбінізму Причина не пов'язана безпосередньо з метаболізмом тирозину: 1. OCA2: p-ген (розведення рожевих очей; Chr. 15q11) Частота: 1: 36 000 (рецесивна) гіпопігментація, участь у Прадер-Віллі або Ангельмана Розлад синдрому: Транспорт Tyr через мембрану меланосом 2. OA1: OA1, (Х-хромосомні) коди для рецептора, зчепленого з G-білком. За даними OMIM
Частота: 1: 185 000 (рідко), але: 1: 84 000 у Грузії 1,51 000 Аскеназі 1: 176 Меноніти в Пенсільванії Спадщина: аутосомно-рецесивна Причина: Порушення обміну амінокислот з розгалуженою ланцюгом BCKDH у уражених мітохондріях (розгалужена ланцюг - кетокислота дегідрогеназа) Симптоми: слабкість пиття, млявість (аж до коми!), судоми різного ступеня тяжкості; розумова відсталість характерний запах (Меджі) при терапії сечі: генетика: хвороба сечі з кленового сиропу (MSUD; OMIM 248600) дієта (але часто занадто пізно) 4 гени, що зазнали впливу: BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD Skvorak 2009; OMIM 248600
Хвороба кленового сиропу Біохімія амінокислот з розгалуженим ланцюгом Трансаміназна реакція в цитоплазмі та/або мітохондріях.
Гени хвороби на кленовий сироп, що страждають на BCKDHA (E1): декарбоксилаза-1 з розгалуженим ланцюгом; Chr. 19q13 BCKDHB (E1): декарбоксилаза-1-кетокислота з розгалуженим ланцюгом; Chr. 6q14 DBT (E2): дигідроліпоїлтранзацилаза; Chr. 1p31 DLD (E3): дигідроліпоаміддегідрогеназа; Chr. 7q31 OMIM 248600
Приклади мутації та рівня тяжкості сиропу кленового сиропу Mitsubuchi et al., 2005
3. Хвороби циклу сечовини нейротоксичні, підвищені концентрації аміаку Кумулятивна частота 1: 8000 (Passarge, 2008)
Захворювання циклу сечовини: Дефіцит орнітину транскарбамілази (OTC) Найпоширеніша і найважча форма захворювань циклу сечовини Частота 1: 14 000 X-зчеплених (неповних) домінантних (Xp21) Клініка: i.d.r. летальний результат у новонароджених хлопчиків, мінлива та легка форма у гетерозиготних дівчаток, прогресуюча млявість, швидка гіперамоніємія коми (> 150 мкмоль/л у новонароджених;> 100 мкмоль/л у дітей старшого віку) Терапія: негайна зупинка прийому білка, детоксикація (аж до діалізу) ( Passarge, 2008)
Дефіцит орнітину транскарбамілази (OTC) 10 екзонів мрна: 1585 в.п. білок: 354 амінокислоти ->
39 кда> 240 мутацій, 13 СНП 42% -> новонароджені хлопчики 21% -> пізній початок захворювання 37% -> гетерозиготні жінки Мутацій засновників немає; Мутації, рівномірно розподілені за геном, у 20% випадків не виявили мутації в позабіржовому гені. Тухман та ін., 2002
4. Хвороби метаболізму жирних кислот загалом
Залучено 13 генів Важливе джерело енергії під час голодування У разі хвороби: Уникайте голодування! (Med.Genet., 1999 Schaaf & Zschocke, 2008)
Gregersen et al., 2004 Хвороби метаболізму жирних кислот ACAD: ацил-коадегідрогеназа; vl: дуже довгий; м: середній; s: короткий Chr. 17p11 80% усіх мутацій MCAD (K304E) Chr. 1p31 Клінічні ефекти дуже мінливі! (Епізодичні напади гіпоглікемії, млявості, блювоти; кома) Частота: 1: 6000 Chr. 12q22
5. Порушення синтезу холестерину Холестерин виробляється з AcCoA в багатоступеневому процесі Приклад: синдром Сміта-Лемлі-Опіца Мікроцефалія з видатним чолом, маленьким носом, ніздрями, висунутими вперед Мальформації в мозку з порушеннями поведінки та навчання Варіабельність фенотипу Синдактилія пальців ніг 2 і 3 Частота: 1: 20 000 70000 Причина: Мутація гена DHCR7 (7-дегідрохлорестеринова редуктаза) (Chr. 11q13; OMIM 270400) (Schaaf & Zschocke, 2008 Porter, 2008)
Порушення синтезу стеринів: синдром Сміта-Лемлі-Опітца (Портер, 2008) Можливе лікування: надходження холестерину через їжу
Синдром Сміта-Лемлі-Опітца: мутації гена DHCR7 10%; Med 5% 5% FR 6% OEu 27%; Великобританія (Yu & Patel 2005) 5 перфорованих мутацій: разом 50-60% усіх випадків, регіонально різні частоти Ефекти засновника: Перевага гетерозигот у компенсаторному підвищеному синтезі вітаміну D?
Порушення синтезу стероїдних гормонів: Клініка синдрому адреногеніталесу (АГС): посилене утворення андрогенних гормонів з 6-го тижня вагітності. (Десикація; обидві статі) Генетика: головним чином мутації CYP21 (21-гідроксилази) Chr. 6p21, OMIM 201910 Частота: 1: 10000 1: 15 000 90% конверсії генів із сусіднім псевдогеном CYP21P (Schaaf & Zschocke, 2008)
Порушення синтезу стероїдних гормонів: адреногенітальний синдром (АГС)