ADCY3, новий ген, важливий при ожирінні

Дослідження рідкісних несиндромних форм тяжкого ожиріння виявили різні причинно-наслідкові мутації в генах, що кодують, головним чином, гравців у шляху лептин-меланокортин. Однак більшість людей з ожирінням не мають цих причинно-наслідкових мутацій у своїх генах, і їх ожиріння є скоріше результатом складної взаємодії між різними схильними генетичними варіантами та навколишнім середовищем.

Таким чином, сотні локусів, що впливають на ІМТ та ожиріння, були виявлені через цілі асоціації геномів, які також підкреслили важливість нейронних мереж в енергетичному гомеостазі. Останній випуск Nature Genetics - це тема трьох статей, присвячених гену, важливому для ожиріння, гену ADCY3.

новий

В одному зі своїх досліджень команда Філіпа Фрогеля у Ліллі описала ідентифікацію гомозиготних та гетерозиготних композиційних мутацій у гені ADCY3, відповідальних за ожиріння. Функціональні дослідження цих мутацій показали, що вони знижують каталітичну активність ADCY3 (аденилілциклази 3), підтверджуючи їх причинну роль у ожирінні.

У тому ж випуску датська команда, шукаючи нові варіанти з втратою функції у 27 осіб з Гренландії, виявила варіант ADCY3, відповідальний за зниження експресії РНК ADCY3 у дуже ожиріних суб'єктів. Крім того, вони виявили, що цей варіант мав незначну алельну частоту 2,3% у їхній когорті Гренландії (3,1% у тих, що походять з інуїтів), тоді як він був відсутній у понад 138 000 суб'єктів, які не є гренландцями.

Отже, ці генетичні дані висловлюються на користь рецесивної моделі передачі з особинами, гомозиготними за варіантом, що має більш високий ІМТ у середньому 7,3 кг/м 2 та підвищений ризик діабету 2 типу.

ADCY3 кодує аденилатциклазу, яка каталізує синтез циклічного АМФ. ADCY3 локалізується в первинній війці у всьому мозку. Вже було відомо, що деякі фенотипічні зміни, що спостерігаються у мишей з інвалідністю ADCY3, були зумовлені порушенням циклічної сигналізації АМФ у первинних війках гіпоталамуса. Селективна інвалідація ADCY3 в гіпоталамусі підтвердила центральну роль цього гена в енергетичному гомеостазі. Первинні вії - це органели, що знаходяться в різних типах клітин нейронів, які відіграють важливу роль у передачі сигналів. Мутації в генах, що кодують циліарні білки, призводять до різних синдромів з безліччю комплексів, згрупованих разом під назвою ціліопатії, багато з яких включають ожиріння.

Команда Крістіана Вайссе пропонує правдоподібний механізм, що пов'язує моногенне несиндромне ожиріння та ожиріння з циліопатією. Вони демонструють in vivo спільну локалізацію рецептора меланокортину типу 4 (MC4R) та ADCY у первинних війках у підгрупі нейронів гіпоталамусу. Саме взаємодія між MC4R та ADCY на рівні первинних нейрональних війок відіграє вирішальну роль у регуляції маси тіла, пов'язуючи шлях лептину/меланокортину з ADCY.

Саїд С. та співавт. Мутації втрати функції в ADCY3 викликають важке моногенне ожиріння. Nature Genet 2018; 50: 175-179.