Алкогольний та безалкогольний стеатогепатит - одне і те ж захворювання! Я

резюме

Алкогольний стеатогепатит - це поєднання стеатозу, запалення та дистресу гепатоцитів. При важких формах жовтяниця та печінкова недостатність тривають кілька тижнів. Повільніші форми призводять до конституції цирозу.

Безалкогольний стеатогепатит поділяє гістологію та запальні механізми алкогольного стеатогепатиту, за винятком споживання алкоголю. Його повільніший розвиток також призводить до конституції цирозу. Перш ніж усвідомити реальність цієї хвороби, частота якої зростає разом із частотою метаболічного синдрому, ми, безперечно, неправильно діагностували алкогольний цироз.

Надмірна вага, інсулінорезистентність та окислювальний стрес, сприяють перевантаженню залізом, беруть участь у стеатогепатиті, як алкогольному, так і безалкогольному.

Вступ

Людвіг вже припускав у 1980 р. Про існування безалкогольного стеатогепатиту, асоційованого в США з ожирінням та діабетом. 1 Але дуже довго, особливо в Європі та в наших країнах, де виробляють гарне вино, ми думали, що причиною може бути споживання алкоголю, іноді приховане.

Говорили про "псевдоалкогольні" ураження, які вважаються винятковими, перед певними медикаментозними стеатогепатитами з аміодароном 2 або тамоксифеном, 3 які неможливо відрізнити за гістологією, але це не слід сприймати як алкогольний гепатит.

Потім список зростав: багато препаратів, які перешкоджають мітохондріальним функціям та бета-окисленню жирних кислот, клінічні ситуації, пов’язані з переростанням кишечника, недоїданням та парентеральним харчуванням є причинами розвитку стеатогепатиту (огляди в 4 та в таблиці 1). Тоді епідемія ожиріння, діабету та метаболічного синдрому (згадана в таблиці 2) суттєво збільшила поширеність жирової хвороби печінки та стеатогепатиту у США та незабаром у Європі.

Тоді три типи клінічних даних засмутили наш загальний погляд на стеатогепатит, алкогольний та безалкогольний:

1. У пацієнтів, які вживають надмірну кількість алкоголю, ожиріння та діабет є факторами ризику прогресування до цирозу. 5

2. Цироз, відомий як "невизначеної причини", виникає у пацієнтів, які мають фактори ризику неалкогольного стеатогепатиту (елементи метаболічного синдрому). 6 Зараз ми знаємо, що стеатоз залишився непоміченим, оскільки часто проходить разом із цирозом. У цих пацієнтів безалкогольний стеатогепатит повторюється при трансплантації печінки, що вказує на те, що це системне захворювання печінки.

3. Нарешті, стеатоз виявився фактором прискорення ряду типів хронічних захворювань печінки, вірусної етіології, таких як гепатит С, або генетики, таких як гемохроматоз.

Стеатопатії, алкогольні та безалкогольні (безалкогольна хвороба жирної печінки, NAFLD англійською мовою) включають простий стеатоз та стеатогепатит. Вони стали основною причиною хронічних захворювань печінки в промислово розвинених країнах, мають однакове гістологічне визначення, загальні патофізіологічні механізми і спричинені, в основному, алкоголем та метаболічним синдромом (рисунок 1). Хоча їх лікування різне, залежно від того, чи є причина алкогольною чи ні, стає очевидним, що багато елементів управління ними дуже близькі або стануть дуже близькими.

Визначення та природознавство

Стеатоз визначається наявністю «крапель» тригліцеридів у гепатоциті; він проявляється у макровакуолярній та мікровезикулярній формі (малюнок 2). У дослідженні Діоніса, заснованому на ультразвуковому дослідженні печінки, поширеність стеатозу становила 16% у контрольній популяції, 46% - у тих, хто п'є, що споживають алкоголь, 76% - у тих, що страждають ожирінням, і 94% - у тих, хто п'є. 7 Автори роблять висновок, що ожиріння є більш важливим фактором стеатозу, ніж споживання алкоголю.

Стеатоз (малюнок 2), будь то безалкогольний або алкогольний, може залишатися ізольованим, але також може переростати у стеатогепатит. У разі неалкогольної причини річний показник переходу від стеатозу до стеатогепатиту становить близько 1%. У цьому переході часто беруть участь вік понад 50 років, діабет, активація прозапальних механізмів, наприклад, під час кишкового розростання бактерій, швидка зміна ваги або збільшення навантаження на залізо. У разі алкогольної хвороби перехід часто пояснюється збільшенням споживання алкоголю останнім часом. Але при детальному розгляді зазвичай можна знайти одну з обставин, яку ми щойно назвали причиною переходу на безалкогольний стеатогепатит. !

Гістологічно стеатогепатит визначається асоціацією зі стеатозом запального інфільтрату печінкової часточки, що включає поліморфно-ядерні клітини (Фіг. 3), та гепатоцитів, що страждають на балоніруючий тип. Навпаки, фіброз (часто навколо синусоїд, див. Малюнок 4) та тіла Меллорі можна спостерігати незалежно від причини стеатогепатиту, але вони не є важливими для діагностики. 4

Стеатогепатит пов’язаний із посиленням фіброгенезу та ризиком розвитку цирозу. У разі неалкогольного стеатогепатиту ступінь фіброзу зростає із збільшенням кількості критеріїв метаболічного синдрому. 8

Спочатку описаний як повільно прогресуюче хронічне захворювання печінки, неалкогольний стеатогепатит може прогресувати до печінкової недостатності менш ніж за п’ять років. 9.10

Яка клінічна презентація ?

Загалом, стеатогепатит є клінічно прихованим, погано корелює з гістологічними ураженнями. Іноді повідомляється про астенію, неясний дискомфорт правого підребер’я або зниження загального стану. При важких формах алкогольного стеатогепатиту можуть спостерігатися жовтяниця, гарячковий стан та ознаки печінкової недостатності.

І біологічні аномалії ?

Не існує аналізу крові, який може бути певним для діагностики стеатозу, а також фортіорі стеатогепатиту. 11 Іноді нормальні, низькі показники трансаміназ рідко перевищують п’ятикратну норму. 4 На початковій фазі неалкогольного стеатогепатиту легко спостерігається підвищення рівня АЛТ. Співвідношення ASAT/ALT більше 1, часто асоційоване з алкогольною причиною гепатопатії, виявляється при всіх хронічних захворюваннях печінки в стадії екстенсивного фіброзу.

Гіперферритінемія (іноді пов'язана зі збільшенням насичення трансферину), виявлена під час досліджень стеатогепатиту, зазвичай не пов'язана з генетичним гемохроматозом, але відображає запальний стан або справжнє перевантаження залізом (40% випадків). 12 Таблиця 3 узагальнює лабораторні відхилення, що спостерігаються при стеатогепатиті.

У чому полягає внесок зображень ?

Неінвазивні методи візуалізації можуть виявити аспект паренхіми, що передбачає стеатоз, з чутливістю та специфічністю більше 80%. 4 Ці рентгенологічні дослідження не дозволяють виявити наявність помірного стеатозу (який займає менше 30% паренхіми), а також виділити супутні запальні ураження. 11

Механізми

Стеатоз, спричинений алкоголем або метаболічним синдромом, послаблює гепатоцит, але лише у виняткових випадках викликає некроз гепатоцитів. Прогресування запалення та фіброзу залежить від наявності додаткових факторів та від того, зберігаються вони чи ні (гіпотеза множинного ураження). Вони пов’язані з навколишнім середовищем (інфекції, токсини) або з самим господарем. Два основні механізми, спільні для стеатогепатиту, описані нижче.

Ендотоксинемія та цитокіни

Розвиток стеатогепатиту, що виникає після створення травного короткого замикання при ожирінні, пов’язане з підвищеною продукцією прозапальних цитокінів, включаючи TNFα. Ця запальна реакція включає ендотоксинемію, пов’язану з розростанням бактерій, що сприяє сліпій петлі. TNFα також бере участь в інсулінорезистентності, яка підтримує замкнене коло, утворене ожирінням, інсулінорезистентністю та цим медіатором запалення. Оскільки жирова тканина виробляє цитокіни, зокрема TNFα, 13, можливий розвиток запальних та некротичних уражень у стеатотичній паренхімі під час ожиріння є більш зрозумілим. У цій ситуації підвищена експресія TNFα у поєднанні зі зниженою продукцією адипонектину, цитокіну, що продукується адипоцитом, та протилежної інсулінорезистентності, 13 збільшує ризик розвитку неалкогольного стеатогепатиту.

TNFα відіграє ключову роль у розвитку алкогольної хвороби печінки, і його вироблення, індуковане надлишком алкоголю, включає ендотоксин. Рівень TNFα в сироватці крові збільшується при алкогольному стеатогепатиті, а висока концентрація його розчинної форми має прогностичне значення у пацієнтів, які отримують лікування преднізолоном. 14

Окислювальний стрес

Алкоголь індукує цитохром Р450, який викликає окислювальний стрес і бере участь у пошкодженні печінки. При неалкогольному стеатогепатиті надлишок жирних кислот у стеатотичній печінці, підвищена активність CYP2E1, гіперглікемія, перевантаження залізом та дисфункція мітохондрій (що може бути посилена токсичністю препарату) підтримують цей окислювальний стрес. Активність CYP2E1 (того самого цитохрому, індукованого алкоголем!) Помножується на три у пацієнтів із патологічним ожирінням та стеатозом. Печінкове залізо прискорює фіброгенез при безалкогольному стеатогепатиті 12 і загрожує життю при алкогольній хворобі печінки.

При алкогольних та безалкогольних стеатогепатитах печінкові мітохондрії мають морфологічні зміни, пов'язані з дефіцитом енергії, що може сприяти загибелі клітин у стресовій ситуації.

Наслідки для діагностичного управління

Вживання алкоголю

Діагноз неалкогольної стеатопатії вимагає виключення інших причин захворювання печінки, зокрема зловживання алкоголем. Допит повинен дати можливість точно визначити кількість споживання алкоголю (одне споживання еквівалентно 10 г). Допустимий поріг для кваліфікації стеатопатії як безалкогольної становить 20 г на день, 4 але може бути нижчою через вразливість стеатотичної печінки до токсичного речовини, такого як алкоголь.

Біологічна оцінка фіброзу

В даний час діагноз стадії фіброзу заснований на біопсії печінки. Неінвазивні аналізи крові на фіброз зазвичай не мають печінкової специфічності. Гіалуронова кислота, що виробляється клітинами Іто, збільшується з фіброгенезом, але на це може впливати інфекція або позапечінковий запальний стан. Протромбіновий час, який подовжується, як тільки в печінці з’являються фіброзні перегородки, має перевагу в тому, що він дешевий і його легко дозувати. Гіалуронова кислота та протромбіновий час мають діагностичну точність близько 90%, щоб правильно класифікувати стадію фіброзу у популяції хворих на алкоголізм. 15 У контексті неалкогольної стеатопатії рівень гіалуронової кислоти в крові нижче 35 мг/л виключає значний фіброз. 16

Гістологія

Біопсія печінки дає чіткий діагноз, знаючи, що приблизно у 20% пацієнтів з патологією АЛТ немає жирової хвороби печінки. Певні фактори ризику фіброзу (описані в таблиці 4) допомагають виявити пацієнтів, яким показана біопсія печінки. При підозрі на алкогольний стеатогепатит у важкій формі (визначена за шкалою Maddrey L 32), біопсія печінки дає чіткий діагноз та уникає невідповідного та небезпечного призначення стероїдів у пацієнтів, схильних до розвитку інфекцій.

Висновки

Стеатогепатит, алкогольний чи безалкогольний, став основною причиною хронічних захворювань печінки в промислово розвинутих країнах. Вони спричинені зловживанням алкоголем та метаболічним синдромом та мають спільні патогенні механізми. Часто безсимптомний характер цих захворювань виправдовує проведення біопсії печінки, особливо у пацієнтів з ризиком прогресування до фіброзу.

Як лікування метаболічного синдрому, так і припинення вживання алкоголю повинні бути частиною лікування стеатогепатиту.