AMPK та mTOR - все, що потрібно знати 【Блог HSN】

Ви коли-небудь замислювались, що таке AMPK і mTOR, як вони працюють і для чого вони використовуються? Сьогодні ми вам це пояснюємо і відповідаємо на ці запитання.

Що таке AMPK та mTOR

AMPK та mTOR - два біомолекулярні регулятори метаболізму, які досягають енергетичний баланс залежно від сценарію, в якому ми знаходимося:

  • AMPK переважає над mTOR на кілометрі 30 марафону
  • mTOR переважає над AMPK після їжі з високим вмістом поживних речовин після тренування.

Обидві концепції широко спотворені ЗМІ, намагаючись применшити таке складне поле, як транскриптоміка.

mtor

По-перше, я хотів би сказати, що ця стаття стосуватиметься базовий та поверхневий підхід до цих понять з якомога зрозумілішою мовою.

Майте на увазі, що це надзвичайно складна галузь дослідження і що воно вимагає чіткого розуміння таких областей, як метаболоміка або протеоміка.

Ходімо !

Що таке AMPK

AMPK - це протеїнкіназа із домену серин/треонін, яка діє як Ключовий датчик у регуляції клітинної енергії та її активації сприяє катаболізму та гальмує анаболізм, збільшення виробництва енергії з і з підкладок та гальмування споживання енергії в реакціях відновлення.

AMPK розшифровується як AMP активована протеїнкіназа.

AMP є побічним продуктом вентиляціїАТФ, наша енергетична валюта.

Тому, коли концентрація внутрішньоклітинного АМФ зростає, це означає, що співвідношення АТФ: АМФ зменшується. Це сигнал депривації енергії, який активує AMPK, зв'язуючись з рецепторами для його гамма-субодиниці, пов'язаної з AMP.

Рисунок I. Будова аденозинфосфату (моно-, ди- та три-).

AMPK складається з 3 субодиниці (альфа, бета та гамма), кожен з них пов’язаний з різним маркером; і, в свою чергу, кожна з субодиниць складається з підтипів субодиниць, що мають альфа 1, 2; бета 1, 2; гамма 1, 2, 3 ...

AMPK - це також концепція, яка використовується узагальнено, але помилково, оскільки AMPK - це сімейство з 13 кіназ, які ми можемо знайти в геномі людини, і ми повинні вказати, до якої з ізоформ ми маємо на увазі, щоб уникнути плутанини.

Але важливо розуміти, що AMPK - це не щось просте та статичне, а скоріше колекція білків, з одиницями та субодиницями, які виконують певні функції і розподіляються неоднорідно в тканинах організму.

Що таке mTOR

mTOR - це протеїнкіназа з домом серин/треонін, який утворює функціональні комплекси з іншими білками, звідси і назва mTORCx, що в свою чергу виражається в два підкомплекси:

  1. mTORC1
  2. mTORC2

У кожного є конкретні субодиниці: mTOR, Raptor, mLST8, PRAS40; і mTOR, Rictor, mSin1, Protor, mLST8; відповідно.

Ці одиниці впливають на активність кожного комплексу mTOR по-різному, вони реагують на різні хімічні подразники, і це важливо знати роль кожного підрозділу щоб точно знати, про що мова, коли ми маємо на увазі "mTOR".

Але це аспект, в який я також не буду вникати, ми поговоримо про mTOR з посиланням на mTORC1 і я завжди буду говорити про комплекс як про цілісну концепцію, якщо я не буду спеціально посилатися на один з білків, що його складають.

Який взаємозв’язок між AMPK та mTOR

Не потрібно бути генієм, щоб усвідомити, про що ми говоримо дві протилежні концепції, чи не так ?

  • AMPK є датчиком стану з низьким енергоспоживанням, який сприяє енергетичному катаболізму;
  • mTOR являє собою білковий комплекс, який діє як промотор витрат енергії для біосинтез макромолекул.

Рисунок II. Реакції REDOX.

Важливо що існує баланс між двома білками, оскільки між ними існує загальний негативний взаємозв'язок (це не завжди так, але ми не будемо вдаватися до деталей такого пояснення в цій статті).

Тому вони діють як a естафета...

Рисунок III. Свідок у естафеті.

Перший біжить і передає естафету другому, щоб той продовжував перегони, і таким чином вони чергуються, щоб все в організмі працювало належним чином.

Надмірна експресія одного з двох комплексів призводить до дерегуляції, що спричиняє зміни у стані здоров’я людей.

Втратити баланс між двома датчиками непросто, але коли це трапляється з'являється:

  • Ракові захворювання та нейродегенеративні захворювання внаслідок неконтрольованого росту клітин та екситотоксичності;
  • Метаболічні захворювання, такі як діабет II типу або ожиріння;
  • Запальні захворювання, такі як ревматоїдний артрит та аутоімунні захворювання.

Рисунок IV. Механізм, за допомогою якого дерегуляція балансу AMPK/mTOR призводить до появи, розвитку та стійкості пухлин.

Ну ось ми зараз розглядаємо такі питання:

  • "Скільки годин мені потрібно постити, щоб повністю заблокувати mTOR? "; або
  • "Скільки годин мені потрібно їсти, щоб AMPK не блокував mTOR і не заважав мені зростати? "

Все не так просто !

Як працює AMPK

AMPK, як ми вже говорили, складається з 3 підрозділів:

  • альфа: активується попередньою активацією кіназ, які "передують".

Уявіть, каскад, внутрішньоклітинна сигналізація працює так: активуються білки або фактори транскрипції, які активують одні, блокують інші ...

І так з’являються фізіологічні ефекти.

Рисунок V. Приклад сигнального каскаду, ініційованого після споживання курозу, ресвератролу та обмеження калорій, опосередкованого SIRT1 та AMPK з кінцевим фізіологічним ефектом.

  • бета-версія: Це важливий датчик концентрації глюкози (і глікогену)
  • гамма: Це важливий енергетичний датчик, чутливий до співвідношення ADP: AMP.

Активація AMPK

Активація AMPK різними механізмами, серед інших факторів:

  • Збільшує транспорт Жирні кислоти до мітохондрій, сприяючи окисленню жирів;
  • Збільшує транслокацію КЛЮЧ4 до клітинної мембрани, сприяючи надходженню глюкози в клітину та гіпоглікемічному стану;
  • Регулює активацію PGC-1α, сприяє мітохондріальний біогенез і пригнічує модулятор печінкового глюконеогенезу, запобігаючи відновленню глюкози до глікогену.

Рисунок VI. Активація та функції AMPK.

Він руйнує пошкоджені клітинні структури для отримання енергії; структури, які повинні бути перероблені, щоб ми були добре органічно відомими аутофагія про яку ми поговоримо пізніше.

Як працює mTORC1

mTOR входить до складу 2 функціональних комплексів: mTORC1 та MTORC2.

mTORC1 є найбільш актуальним для нас, адже саме той чутливий до наших змін у поведінці: таких як їжа чи відпочинок.

mTORC2 реагує на інсулін та фактори росту, що, хоча це правда, що їх можна модулювати нами самими, не все так просто.

mTORC2 діє як промотор фосфорилювання mTORC1.

Коли активовано mTORC1 ?

Це спереду концентрації глюкози в клітині, в амінокислотах, і взагалі в енергія.

Він також активується, коли виявляються промотори клітинного росту (сюди також входять фактори росту).

Рисунок VII. Активація та функції двох комплексів mTOR.

Лейцин і mTOR

Однією з найбільш обговорюваних тем є активація mTORC1 лейцин, яке, хоча воно є реальністю, все ще залишається частковим баченням складної теми.

Амінокислоти загалом, їх концентрація, зокрема наявність лейцину та аргініну в клітині модулює субодиницю RAPTOR mTORC1.

Вони досягають цього за допомогою активації підродини GTPases під назвою Rag, яка односпрямовано взаємодіє з РАПТОР.

Рисунок VIII. Вплив двох умов доступності енергії на активацію mTOR (в).

Ось чому це важливо (серед інших) споживайте білок для набору м’язової маси та калорій !

Нам потрібна додаткова енергія для активації одного з основних (але не єдиних) механізмів росту клітин: mTORC1.

mTORC1 також є важливим модулятором біогенезу рибосом, тобто проліферація органел там, де будуються білки які згодом стануть частиною нашої м’язової тканини.

Рисунок IX. Синтез рибосомного білка з мРНК та тРНК.

Яка взаємодія між AMPK та mTOR ?

Взаємозв'язок між AMPK і mTOR є складним, і хоча це приблизно узагальнено як: "антагонізм", механізми залишають двері відкритими для можливих позитивних взаємодій між цими двома факторами.

Загалом, взаємозв'язок між двома білками є наступним:

Рисунок X. Біомолекулярні взаємозв'язки між AMPK та mTOR.

mTORC1 активується збільшенням концентрації внутрішньоклітинних амінокислот (через Rag/RAPTOR), загальним збільшенням доступності енергії та наявністю факторів росту через mTORC2.

Активація mTORC1 інгібує 4EBP1, член родини 4EBP, який у свою чергу пригнічує eIF4E, ініціатор трансляції білка.

Він також активує S6 кіназа, білок, безпосередньо пов’язаний із синтезом білка та ростом клітин.

Рисунок XI. Вплив mTORC1 та подальшої активації на синтез м’язового білка.

mTORC1 безпосередньо інгібується блокуючи фосфорилювання RAPTOR за допомогою AMPK, таким чином AMPK має прямий механізм інгібування mTORC1.

Реб є найпрямішим промотором активації mTORC1, який також безпосередньо блокується механізмом, незалежним від AMPK, але залежно від низької доступності енергії в клітині: PRAK.

AMPK також активує TSC, два функціональні комплекси, що блокують Реб, отже AMPK також має непрямі механізми блокування mTORC1, TSC інгібується активацією PI3K-Akt залежного інсулінового шляху, який також регулює mTORC2, саме тому цей підкомплекс має здатність справлятися з дією AMPK на інгібування mTORC1.

Рисунок XII. Каскад активації IRS-PI3K-AKT при активації mTORC1.

Які стосунки з аутофагією ?

Таким же чином ці два регулюють аутофагія:

AMPK сприяє аутофагії активуючи комплекс ULK1, одночасно mTOR його інгібує шляхом фосфорилювання того самого комплексу в іншому домені:

Рисунок XIII. Активація та інактивація ULK1 шляхом фосфорилювання через mTORC1 та AMPK.

Обидва механізми регулюють процес аутофагії, який, у свою чергу, регулює такі процеси, як старіння, поява деяких видів раку, нейроендокринні зміни ...

Висновки

Поки вони є фізіологічно збалансованими, немає проблем боятися.

Не потрібно ні постувати, ні обмежуватись... Не переживайте так сильно про молекулярні механізми, що лежать в основі певних фізіологічних ефектів, і зосередьтеся на підтримці максимально здоровий спосіб життя, залежно від ваших цілей.

Рисунок XIV. Вплив аутофагії на організм.