Ампренавір, дроспіренон, леветирацетам та піоглітазон PZ - Фармацевтична газета

НОВЕ НА РИНКУ

Минулого місяця стартували чотири нові кандидати. Порівняно з новим інгібітором протеази ампренавіром, антиепілептичним леветирацетамом та другим доступним сенсибілізатором інсуліну піоглітазоном, нова таблетка із своїм прогестагеном дроспіреноном, зокрема, спричинила певний галас.

Ампренавір

З іншим інгібітором протеази, п'ятим після саквінавіру, індинавіру, ритонавіру та нелфінавіру, фармацевтична компанія GlaxoWellcome розширює асортимент своїх препаратів для лікування ВІЛ з початку листопада. Ампренавір, який продається під торговою назвою Agenerase ? у вигляді розчину або капсул, які можна вводити перорально, є іншим інгібітором протеази другого покоління. Через тривалий період напіввиведення від 7,1 до 10,6 годин, речовину можна приймати лише двічі на день без їжі.

Ампренавір призначається лише у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами пацієнтам з ВІЛ-1, які раніше отримували інші інгібітори протеази. Вважається, що ампренавір менш ефективний, ніж індинавір, у пацієнтів, які ще не отримували лікування.

Як і інші інгібітори протеази, ампренавір вибірково блокує ВІЛ-аспартат-протеазу в заражених клітинах CD4. Як результат, білки, необхідні для будови вірусу, більше не можуть бути відокремлені від їх попередників.

Профіль стійкості ампренавіру відрізняється від профілю інших інгібіторів протеази. Однак існує часткова перехресна стійкість до ритонавіру, але чутливість до індинавіру, нелфінавіру та саквінавіру залишається під дією ампренавіру. Новий інгібітор протеази (ПІ) не підходить для монотерапії, оскільки швидко відбираються стійкі віруси. Не слід очікувати перехресної резистентності між інгібіторами зворотної транскриптази (NRTI) та ампренавіром через різний механізм дії.

У подвійному сліпому дослідженні з пацієнтами, які не отримували лікування, комбінація ампренавіру, зидовудину та ламівудину значно перевершувала подвійну терапію зидовудином та ламівудином. Новий інгібітор протеази працював гірше, ніж індинавір, у відкритому рандомізованому дослідженні з дорослими, які не отримували ІРТ і не застосовували ІР, в кожному випадку разом з іншими НІЗТ.

Більшість досліджень показують, що подальша терапія ампренавіром у поєднанні з іншими антиретровірусними речовинами може бути корисною, якщо інші інгібітори протеази не дають результатів

Ампренавір швидко всмоктується після прийому всередину. Абсолютна біодоступність становить близько 90 відсотків. Максимальні значення в плазмі досягаються через одну-дві години. Речовина в основному метаболізується через цитохром Р450. Отже, слід враховувати різні взаємодії з фармацевтичними препаратами, які також розщеплюються CYP3A4 або індукують або інгібують фермент. Відповідно, існують протипоказання для терфенадину, астемізолу, цизаприду та триазоламу, діазепаму, флуоразепаму та ерготамінів. Рифампіцин знижує мінімальну концентрацію ампренавіру в плазмі крові приблизно на 92 відсотки. Екстракти звіробою також знижують рівень ампренавіру, тому їх не слід давати разом.

Найбільш значущими побічними ефектами при застосуванні ампренавіру були шлунково-кишкові розлади, висип та головний біль.

Дроспіренон

Нова таблетка була представлена в середині листопада із сильним шумом у ЗМІ. Petibelle® (Jenapharm) та Yasmin® (Schering) - це однофазні комбіновані препарати для пероральної контрацепції, які містять 30 мг етинілестрадіолу та 3 мг дроспіренону на таблетку.

Дроспіренон - це ? як сказано в назві ? похідне спіролактону і за своєю структурою подібне до спіронолактону та канренону. Два антагоністи альдостерону здавна використовувались для лікування набряків, пов’язаних з гіперальдостеронізмом. Вони блокують зв'язування мінералокортикоїдів альдостерону з рецептором і, отже, зменшують затримку натрію та води, а також екскрецію калію.

Дроспіренон швидко і повністю всмоктується; абсолютна біодоступність становить від 76 до 85 відсотків. В основному він зв’язаний із сироватковим альбуміном, а не з глобуліном, що зв’язує статеві гормони. Дроспіренон в основному метаболізується, а метаболіти виводяться з калом та сечею.

Профіль зв’язування з рецепторами подібний до профілю прогестерону. Новий активний інгредієнт має високу спорідненість до прогестеронових та мінералокортикоїдних рецепторів і, меншою мірою, до андрогенних рецепторів; спорідненість до глюкокортикоїдних рецепторів низька. Ні прогестерон, ні дроспіренон не зв’язуються з рецепторами естрогену. Отже, дроспіренон не має естрогенних, андрогенних чи (анти) глюкокортикоїдних властивостей; але діє як прогестероновий антиандроген та антимінералокортикоїд.

Кажуть, що антиандрогенна ефективність становить приблизно третину від ефективності ципротерону ацетату і класифікується між хлормадінону ацетатом та дієногестом (позитивний побічний ефект при вуграх). Антагоністичний ефект альдостерону, у зв’язку з компенсаторним збільшенням плазмового реніну та альдостерону в плазмі, призводить до злегка натрійуретичного ефекту, який протидіє затримці води, пов’язаної з естрогеном, у тканині.

Вплив на масу тіла - високо оцінений у неспеціалізованій пресі - статистично значущий, але здається досить скромним, як показує рандомізоване багатоцентрове дослідження. 887 жінок отримували або Ясмін®, або препарат, що містить 30 мг етинілестрадіолу плюс 150 мг дезогестрелу (Марвелон®) протягом 26 циклів. Безпека контрацепції, контроль циклу та побічні ефекти (головний біль, біль у грудях та животі, нудота, депресія) були порівнянними. Середня маса тіла в групі Ясмін протягом досліджуваного періоду була нижче вихідного значення (мінус 0,11-0,68 кг), у групі Марвелона з сьомого циклу вище базового рівня (плюс 0,02-0,89 кг) . Більше жінок у групі Ясмін схудло на 2 кг, тоді як більше жінок у групі Марвелон отримали це.

Протипоказання Yasmin® та Petibelle® відповідають протипоказанням інших пероральних контрацептивів. Якщо одночасно приймаються лікарські засоби, що підвищують рівень калію (наприклад, інгібітори АПФ, антагоністи АТ2, калійзберігаючі діуретики, НПЗЗ), рівень калію в сироватці крові слід перевіряти в першому циклі.

Висновок: Для жінок, які трохи набирають вагу на оральних контрацептивах, нові таблетки можуть бути корисними.

Леветирацетам

Леветирацетам, новий антиепілептичний препарат, з’явився на ринку на початку листопада, який дозволений для додаткового лікування часткових нападів із вторинною генералізацією або без неї у дорослих та підлітків віком від 16 років (Keppra® 250, 500 та 1000 мг від UCB Pharma).

Структурно це етиловий аналог ноотропного пірацетаму. Досліджуючи вплив на ефективність пам’яті та анксіоліз, були виявлені антиепілептичні ефекти рацемату етирацетаму. Леветирацетам є S-енантіомером і хімічно не пов’язаний з іншими протиепілептичними препаратами.

Він легко розчинний, повністю всмоктується (біодоступність 100 відсотків) і може перетнути гематоенцефалічний бар’єр. Максимальні рівні в плазмі досягаються через 1,3 години після прийому; період напіввиведення становить від шести до одинадцяти годин. Леветирацетам частково ферментативно гідролізується до неактивних метаболітів; близько двох третин виводяться у незміненому вигляді через нирки. Тому дозу потрібно коригувати у пацієнтів літнього віку з порушеннями функції нирок. В іншому випадку терапію починають з 500 мг двічі на день і за необхідності її можна повільно збільшити до 1500 мг двічі.

Плюс: леветирацетам не впливає на рівень інших антиепілептичних препаратів у плазмі крові та кінетику пероральних контрацептивів, дигоксину або варфарину.

У багатьох моделях на тваринах препарат захищав від часткових і в основному генералізованих нападів, не будучи самим судомним. Механізм дії невідомий; Обговорюються втручання в метаболізм ГАМК, пригнічення деполяризації іонних каналів, залежні від кальцієвих каналів ефекти та дофамінергічна активація.

Понад 900 пацієнтів з неконтрольованою вогнищевою епілепсією отримували лікування в трьох дослідженнях, які тривали від 12 до 14 тижнів. Усі вони приймали принаймні два протиепілептичні препарати плюс плацебо або леветирацетам 1000, 2000 або 3000 мг. Найвища доза була ефективнішою, ніж низька добова доза. Частота судом зменшилась статистично достовірно, у групі з 1000 мг на 18 - 33 відсотки та в групі з 3000 мг на 37 - 40 відсотків (при плацебо від 6 до 7 відсотків). Частота пацієнтів, у яких частота судом була принаймні зменшена вдвічі (відповіді), становила від 10 до 17 відсотків для плацебо, 23 та 33 відсотків (1000 мг) та від 40 до 42 відсотків (3000 мг). З високою дозою 8 відсотків пацієнтів не мали судом (плацебо від 0 до 1 відсотка). В одному дослідженні ефективність зберігалася протягом двох років.

Частота побічних ефектів висока, але нічим не відрізняється від плацебо. Найчастіше пацієнти скаржились на сонливість, астенію (нестачу сил), а також на сонливість та головний біль. Тому слід бути обережним, керуючи автомобілем або працюючи на машинах.

Важливо: Леветирацетам навіть має антиепілептогенний ефект у щурів. Тобто це може запобігти розвитку епілепсії. При внутрішньочеревному введенні нова речовина також запобігала індукованому збільшенню тяжкості нападів та клонічним судомам. Препарати, які до цього часу були введені в терапію, мають лише судомну дію, тим самим перериваючи спазми. Чи може леветирацетам справді зупинити прогресування епілепсії, ще не досліджено в клінічних дослідженнях.

Піоглітазон

З 1 листопада в Німеччині доступний піоглітазон, другий представник сенсибілізаторів інсуліну - новий клас пероральних протидіабетичних препаратів. Препарат, що продається Takeda Pharma під торговою назвою Actos®, як і його попередник Розіглітазон (Avandia® від SmithKline Beecham), схвалений для комбінованої терапії хворих на цукровий діабет 2 типу, рівень цукру в крові яких неможливо адекватно контролювати, незважаючи на монотерапію метформіном або сульфонілсечовинами. В принципі, піоглітазон можна призначати або пацієнтам із надмірною вагою разом із метформіном, або разом із сульфонілсечовиною, якщо зацікавлена особа не переносить метформін або йому заборонено приймати.

Як і розиглітазон, піоглітазон належить до класу тіазолідиндіонів. Циглітазон, вихідна речовина цієї групи препаратів, був розроблений основними дослідниками в Takeda на початку 1980-х. Окремі глітазони відрізняються лише за своєю потужністю, метаболізмом та типом та ступенем побічних ефектів та взаємодій.

На сьогоднішній день механізм дії глітазонів до кінця не вивчений. Певно, що речовини діють як агоністи на рецептори PPAR (активований проліфератором пероксисоми рецептор) підтипу g, які розташовані в ядрах клітин. Це посилює транскрипцію генів, що також впливає на метаболізм глюкози та жирів.

Використовуючи клітинні експерименти та моделі на тваринах, вченим вдалося продемонструвати, що піоглітазон втручається в різні точки внутрішньоклітинного каскаду сигнальних інсулінів і, отже, з одного боку, сприяє транспортуванню глюкози в м’язові та жирові клітини, а з іншого боку, збільшує всмоктування та використання цукру в гепатоцитах. Крім того, преадипоцити, швидше за все, диференціюються до адипоцитів більшою мірою. Це означає, що більше жирів потрапляє в жирові клітини. Рівень ліпідів у плазмі падає.

Піоглітазон вивчався в клінічних випробуваннях як монотерапія та у поєднанні із сульфонілсечовинами, метформіном або інсуліном. В принципі, речовина під час монотерапії значно знижувала значення HbA1c та рівень цукру в крові натще дозозалежно. У поєднанні з іншими протидіабетичними препаратами ефект зниження цукру в крові був, як очікувалося, більш вираженим.

Оскільки адипоцити інтенсивніше диференціюються з піоглітазоном, пацієнти повинні очікувати збільшення ваги. Натомість рівень вільних жирних кислот і тригліцеридів знижується. Ще не доведено, чи піоглітазон також має довгостроковий сприятливий вплив на метаболізм глюкози та ліпідів. Крім того, на сьогоднішній день немає досліджень, які б порівнювали ефективність піоглітазону в комбінації з метформіном або сульфонілсечовиною та комбінованою терапією, що складається з метформіну та сульфонілсечовини.

Після перорального прийому піоглітазон швидко всмоктується і в основному метаболізується в печінці. Дослідження in vitro не надали жодних доказів інгібування підтипу цитохрому P450. Взаємодії з іншими препаратами ще не продемонстровано. Найпоширенішими побічними ефектами, виявленими в ході досліджень, були порушення обміну речовин, такі як збільшення ваги та зміни рівня еритроцитів. Як і розиглітазон, діабетики з серцевою недостатністю або печінковою недостатністю не повинні приймати піоглітазон.