Аналіз фенотипу та асоціації генотип-фенотип у 83 пацієнтів із синдромом FOXG1 - PDF безкоштовно

Від Клініки дитячої та підліткової медицини (проф. Д-р мед. Гартнер) медичного факультету Університету Геттінгена Аналіз фенотипу та асоціації генотип-фенотип у 83 пацієнтів із синдромом FOXG1 ІНВУГУРНА ДИСЕРТАЦІЯ для здобуття докторської ступеня медичного факультету Georg-August-Universität zu Göttingen, представлена ​​Кім Сарою Плюмахер з Haan Göttingen 2018

аналіз

Декан: спікер Спікер: третій спікер: проф. вип. нац. Х.К. Кромер Проф. Д-р мед. Кнут Брокманн проф. Д-р мед. Пітер Бурфайнд Проф. Д-р мед. Маргарет Шен Дата усного іспиту: 22 травня 2019 р

Цим заявляю, що підготував дисертацію під назвою «Аналіз фенотипу та асоціації генотип-фенотип» у 83 пацієнтів із синдромом FOXG1 і що я не використовував жодних джерел чи ресурсів, крім зазначених мною. Геттінген, (підпис)

Зміст I Зміст Перелік рисунків. III Перелік таблиць. IV Список скорочень. IV 1 Вступ. 1 1.1 Синдром Ретта. 1 1.1.1 Клініка. 1 1.1.2 Генетика. 1.1.3 Нетипові варіанти синдрому Ретта. 5 1.2 Синдром FOXG-1. 7 1.2.1 Передумови. 7 1.2.2 Клініка. 8 1.2.3 Нейрорадіологія. 10 1.2.4 Функція та генетика. 10 1.2.5 Молекулярна структура. 12 1.3 Мета. 14 2 Матеріал та методи. 15 2.1 Огляд дослідження. 15 2.2 Набір пацієнтів. 15 2.2.1 ESNEK та партнери по співпраці. 16 2.2.2 Пацієнти з літератури. 18 2.3 Збір клінічних, неврологічних та генетичних даних про пацієнтів. 18 2.3.1 Представлення характеристик пацієнта. 19 2.3.2 Генетичний аналіз. 2.3.3 Шкала шкали тяжкості синдрому FOXG1. 23 2.4 Статистичний аналіз. 26 3 результати. 28 3.1 Аналіз клінічного та нейрорадіологічного фенотипу. 28 3.1.1 Соматичний розвиток. 28 3.1.2 Моторика. 29 3.1.3 Мова. 29 3.1.4 Соціальна поведінка. 29 3.1.5 Шлунково-кишкові та інші симптоми. 29 3.1.6 Неврологічні симптоми. 30 3.1.7 Висновки черепно-мозкової томографії. 30-й

Зміст II 3.1.8 Дисморфізм обличчя. 31 3.2 Аналіз генотипу. 34 3.3 Асоціації генотип-фенотип. 35 3.4 Класифікація тяжкості за допомогою оцінки клінічної тяжкості FOXG1. 41 3.4.1 Порівняння класифікації ступеня тяжкості між групами новонабраних та вже опублікованих пацієнтів. 41 3.4.2 Порівняння ступеня тяжкості між генетичними групами. 42 4 Обговорення. 44 4.1 Соматичний розвиток. 44 4.2 Руховий та мовний розвиток. 44 4.3 Соціальна поведінка. 45 4.4 Шлунково-кишкові та інші симптоми. 45 4.5 Неврологічні симптоми. 45 4.6 Нейрорадіологічні симптоми. 46 4.7 Генотип-фенотипний аналіз. 46 4.8 Різниця між нещодавно набраними та вже опублікованими пацієнтами. 47 4.9 Функція FOXG1. 48 4.10 Перспектива. 48 5 Резюме. 50 6 Додаток. 52 6.1 Дані пацієнта. 52 6.2 Розрахунки балів. 68 6.3 Інформаційний лист та згода на участь у навчанні. 69 6.4 Декларація про згоду на публікацію фотографій. 72 7 Бібліографія. 74

Список рисунків III Список рисунків Рисунок 1: Схематичне зображення FOXG1 (Flindt 2011). 13 Рисунок 2: Схема методологічної процедури обстеження рідкісних неврологічних захворювань у дитячому віці (ESNEK) (змінено від Schröder та Brockmann 2015). 17 Рисунок 3: Особливості обличчя пацієнтів з варіантами FOXG1 без певних постійних дисморфізмів. 31 Рисунок 4: Локалізація змін гена в гені FOXG1 (Mitter et al. 2017). 35 Рисунок 5: Аналіз генотипу та фенотипу: суттєві відмінності між генетичними групами. 40 Рисунок 6: Аналіз генотипу та фенотипу: граничне значення. 41 Рисунок 7: Результати аналізу тяжкості. 43

Перелік таблиць IV Перелік таблиць Таблиця 1: Діагностичні критерії синдрому Ретта (на основі Nuel et al. 2010). 1 Таблиця 2: Зовнішні генетичні лабораторії. 22 Таблиця 3: Групування за варіантом гена. 23 Таблиця 4: Класифікація тяжкості. 25 Таблиця 5: Оцінка фенотипу. 32 Таблиця 6: Аналіз генотипу та фенотипу. 37 Таблиця 7: Оцінка тяжкості: порівняння нещодавно набраних та опублікованих пацієнтів. 42 Таблиця 8: Дані пацієнта (загальні дані, варіанти FOXG1). 52 Таблиця 9: Дані про пацієнтів (соматичний розвиток). 55 Таблиця 10: Дані пацієнта (моторика, мова). 58 Таблиця 11: Дані пацієнтів (соціальна поведінка, шлунково-кишкові та скелетні симптоми). 60 Таблиця 12: Дані пацієнта (неврологічні симптоми). 63 Таблиця 13: Дані про пацієнта (неврологічні симптоми, зміни cmrt). 66 Таблиця 14: Аналіз тяжкості. 68

Список скорочень V Список скорочень BF-1 мозковий фактор 1 ІМТ cmrt ESNEK FHD FOX GBD h IQ JBD n.a. NGS SDS SPZ ZNS z.t. індекс маси тіла краніально-магнітно-резонансна томографія Обстеження рідкісних неврологічних захворювань у дитячому віці Домен Форкхеда Форкхед Домен зв'язування Граучо Година Інтерквартильний діапазон Домен зв'язування JARID1 недоступний Наступне покоління Секвенування Стандартне відхилення Оцінка Соціально-педіатричний центр центральна нервова система частково

2 Матеріал та методи 24 оцінювались, категорії з кількома індивідуальними характеристиками мали сильніший вплив на оцінку (наприклад, неврологічні властивості). Для аналізу генотип-фенотип середні значення шкали тяжкості окремих генетичних груп порівнювали між собою (3.4.2). Крім того, тяжкість новонабраних пацієнтів можна порівняти з тяжкістю пацієнтів, для яких вже були опубліковані публікації (3.4.1).

2 Матеріал та методи 25 Таблиця 4: Класифікація тяжкості 0 балів 1 бал 2 бали Соматичний розвиток Поточна довжина тіла від 2 до 2 SDS 1 рік) Без підтримки З підтримкою Неможливо Ходьба (у> 2 роки) Без підтримки З підтримкою Неможливо Функціональне використання рук Виразна мова (якщо> 1 рік) Соціальна поведінка Так Так Ні Ні Соціальна взаємодія Так Ні Зоровий контакт Так Маленький Ні Аномальний режим сну Ні Так Неврологічні та інші симптоми Епілепсія Ні Так Спастичність Ні Так Стереотипні рухи Ні Так Дискінезія Ні Так Складність у харчуванні Ні Так Кіфоз/Сколіоз Ні так cmrt зміни гіпоплазії мозолистого тіла/агенезії аномалії білої речовини ні ні так так так кортикальної дисплазії ні так балів мінімум 0, максимум 40 ІМТ: індекс маси тіла, SDS: бал стандартного відхилення

2 Матеріал та методи 27 Проведено неврологічні властивості та cmrt-зміни. Для цього був використаний метод багатовимірної суми рангу LNPT (Malzahn et al. 2010). LNPT перевірив, чи був послідовний загальний вплив генетичних груп на характерні значення в межах однієї з п’яти категорій. Характеристики всіх характеристик категорії аналізували разом. Статистика тесту LNPT була подібною до гетероскедастичної односторонньої ANOVA для повторних вимірювань. Впливчим фактором у цьому випадку була генетична група. Результатами обстеження були поява характеристик захворювання або відхилення від норми. Ці цільові значення були включені в обчислення статистики тесту як дані багатовимірної рангової суми. LNPT допускав та враховував будь-які багатовимірні кореляції та включав усіх пацієнтів, для яких були наявні дані про фенотип. Пацієнтів з неповною інформацією також аналізували, не роблячи припущень про відсутність значень. LNPT вимагав щонайменше десять записів пацієнтів для кожної характеристики для кожної категорії для оцінки. Тому групу з найбільшою кількістю пацієнтів (група 1) тестували у двогруповому порівнянні з об’єднаними іншими чотирма генетичними групами.

3 Результати 3.1.8 31 Дисморфізм обличчя Що стосується морфології обличчя пацієнтів з FOXG1, не було знайдено жодних послідовних ознак, які можна було б описати як характерні для цієї клінічної картини. На малюнку 3 наведено вибір клінічних фотографій нещодавно завербованих пацієнтів із варіантом FOXG1. Рисунок 3: Особливості обличчя пацієнтів з варіантами FOXG1 без певних постійних дисморфізмів

3 Результати 32 Таблиця 5: Оцінка фенотипу Нові пацієнти Опубліковані пацієнти Всі пацієнти Нові порівняно з опублікованими пацієнтами Значення фенотипу n значення n значення n значення p p вік на останньому обстеженні (місяці) x/x 66/47 30 128/97 51 105/78 81 0,0006 SDS 51 94 86 Соматичний розвиток (відхилення від нормальних значень) Довжина народження t (стор. Q86 *) (Таблиця 8). Усі інші генетичні зміни були поодинокими випадками або відбувалися двічі в сім’ї. У 65 пацієнтів із 63 сімей можна було б переконатися, що це варіанти de novo. Мозаїка по матері була знайдена в сім'ї, де троє дітей постраждали від синдрому FOXG1. Крім того, батьківські мозаїки передбачалися для семи дітей з чотирьох сімей. У восьми випадках відсутні дані щодо сегрегації генетичної модифікації (Таблиця 8).

3 Результати 37 Таблиця 6: Аналіз генотипу та фенотипу ІМТ: індекс маси тіла, IQ: міжквартильний діапазон, KU: окружність голови, p-багатоваріант: p-значення спільного тесту різних виміряних значень, p-одноваріант: p-значення тесту індивіда Виміряне значення, SDS: стандартне відхилення

3 Результати 38 Продовження таблиці 6: Аналіз генотипу-фенотипу ІМТ: індекс маси тіла, IQ: інтерквартильний діапазон, KU: окружність голови, p-багатоваріант: p-значення спільного тесту різних виміряних значень, p-одноваріант: p-значення тесту індивідуальне виміряне значення, SDS: стандартне відхилення

3 Результати 39 Продовження таблиці 6: Аналіз генотипу-фенотипу ІМТ: індекс маси тіла, IQ: інтерквартильний діапазон, KU: окружність голови, p-багатоваріант: p-значення спільного тесту різних виміряних значень, p-одноваріант: p-значення тесту індивідуальне виміряне значення, SDS: стандартне відхилення