Анемія Фанконі та університетські рідкісні хвороби
Михаела Батанеанц, Маргіт Сербан
Клінічне визначення
Анемія Фанконі (ФП) є рідкісним генетичним захворюванням, але найпоширенішою формою спадкової медулярної недостатності, що характеризується низьким зростом, скелетними аномаліями, апластичною анемією, підвищеною частотою лейкемії та солідних пухлин та підвищеною чутливістю клітин до токсичних речовин для ДНК.
Частота захворювання
ФП був описаний у всіх расах, і співвідношення чоловіків: жінок становило 1,2: 1. Частота захворювання становить приблизно 1 випадок на 360 000 новонароджених, з більшою частотою у ашкеназьких євреїв: 1 випадок на 30000 новонароджених та серед африканського населення ПАР: 1 випадок на 22 000 новонароджених.
Генетичні аспекти
ФП є спадковою хворобою з аутосомно-рецесивною передачею у 99% випадків.
На сьогоднішній день виявлено щонайменше 12 генів, мутації яких визначають появу ФП. Тільки ген FANCB розташований у Х-хромосомі, і його передача буде рецесивно пов'язана з Х.
Білки, кодовані генами AF, відіграють роль у клітинній реакції на окислювальний стрес, в регуляції клітинного циклу, у відновленні ДНК та хромосомній стабільності, у супресії пухлини. Отже, клітини пацієнтів з ФП характеризуються: сприйнятливістю до вільних радикалів кисню, дефектами регуляції клітинного циклу та переважними пошкодженнями клітин, при яких нормальна реплікація клітин життєво необхідна (гематогенний мозок), що призводить до недостатності кісткового мозку внаслідок раннього старіння клітин. стовбур та попередники, підвищена чутливість до іонізуючого випромінювання та деяких клітинних токсичних агентів, дефектне відновлення ДНК та хромосомна нестабільність, схильність до неконтрольованої проліферації клітин із появою лейкемії або солідних пухлин.
Не можна сказати, що існує взаємозв'язок між генотипом і фенотипом, але з упевненістю відомо, що у випадках абсолютного кількісного або якісного дефіциту задіяного білка клінічні прояви мають велику ступінь вираженості.
Клінічні ознаки
У клінічній картині переважають різні аномалії (кістки, нирки, шкіра, статеві залози), наявні при народженні, до яких у подальшому житті додаються прояви, характерні для апластичної анемії (блідість, синці, кровотечі, інфекції).
Структурні аномалії представлені:
• Висота: невелика, з ніжними рисами
• Шкіра: генералізована гіперпігментація в тулубі, шиї, міжплемінних зонах, плями молочної кави, гіпопігментовані ділянки.
• Верхні кінцівки: поліція - відсутня або гіпопластична, надлишкова, роздвоєна, рудиментарна, коротка, нижня, вставлена, трикутна, трубчаста, гіперрозтяжна; променева кістка - відсутня або гіпопластична (дефект в області променевої кістки ніколи не виникає поодиноко, але в поєднанні з дефектом великого пальця); кисті - клінодактилія, видатне гіпопластичне сухожилля, 6 пальців, відсутність першої п'ясткової кістки, аномально сформовані пальці, короткі; ліктьова кістка - диспластична
• Статеві залози: чоловічі - гіпогеніталізм, крипторхізм, гіпоспадія, відсутність яєчок, азооспермія, фімоз, аномалія уретри, мікропеніс, затримка статевого дозрівання; Жінки - гіпогеніталізм, дворога матка, аплазія матки та піхви, атрезія яєчників.
• Інші аномалії скелета: головна кінцівка - мікроцефалія, мікрогнатія, профіль птахів, скафоцефалія, атрезія хоану; шия - коротка, пальчаста, низько вставлений волосся; хребет - роздвоєння хребта, сколіоз, аномалії хребців, синдром Кліппеля-Фейля, додаткові хребці; стопи - синдактилія, аномально конформовані пальці, плоскостопість, 6 пальців, короткі пальці; нижні кінцівки - вроджений вивих стегна, стегна влітку.
• Очі: мікрофтальмія, косоокість, епікантус, гіпертелоризм, птоз повік, катаракта, астигматизм, епіфора, ністагм, дрібна райдужка.
• Вуха: глухота (зазвичай за кермом), атрезія, дисплазія, нижня вставка, аномалії середнього вуха.
• Нирка: позаматкова, підковоподібна, гіпопластична, апластична або диспластична, гіперпластична, гідронефроз, ротована, дисфункціональна, з аномальною судинністю.
• Шлунково-кишковий тракт: висока піднебінна дуга, атрезія стравоходу, тонка кишка, дванадцятипала кишка), езотрахеальна нориця, дивертикул Меккеля, пупкова грижа, гіпопластична жовтка, аномальна форма мегаколону, синдром Бадда-Кіарі
• Серцево-легенева система: персистенція артеріального каналу, дефект міжшлуночкової перегородки, стеноз аорти, коарктація аорти, відсутність часток легенів, судинні вади розвитку, атероми аорти, тетралогія Фалло, патологічне дренування легенів, кардіоміопатія
Встановлення діагнозу. Методи діагностики
Діагноз ФП пропонується у всіх ситуаціях, коли структурні аномалії пов'язані з апластичною анемією. Діагноз підтверджується цитогенетичним дослідженням периферичної крові, яке виявляє хромосомні розриви та виділенням хромосомної крихкості. Оскільки в ¼ випадків ФП відсутні структурні дефекти, а лише апластична анемія, обов’язковим є проведення цитогенетичного дослідження у всіх пацієнтів з апластичною анемією.
Методи молекулярної генетики можуть ідентифікувати гени, що беруть участь у появі ФП. Зазвичай ці тести проводяться лише в дослідницьких лабораторіях, за винятком виявлення найбільш поширеної мутації у євреїв-ашкеназів.
Інші методи дослідження: загальний аналіз крові, що виявляє макроцитозну анемію, ретикулопенію, тромбоцитопенію та лейкопенію, аспірація або біопсія спинного мозку виявляє гіпоцелюлярний кістковий мозок на тлі жирового навантаження, УЗД черевної порожнини та серця є обов’язковим обстеженням у всіх випадках, до якого додаються рентгенограми та ядерно-магнітно-резонансна томографія, всі вони виконуються з метою виявлення можливих дефектів конструкції.
Генетичні поради
Будучи аутосомно-рецесивною хворобою, обоє батьків повинні бути носіями, щоб мати хвору дитину. Якщо обоє батьків є носіями, існує 25% ризику для кожної вагітності мати постраждалу дитину.
Крім того, всі брати та сестри пацієнта з ФП повинні бути генетично обстежені, навіть якщо вони не мають ознак, що свідчать про захворювання.
Пренатальна діагностика
Як пренатальна, так і передімплантаційна діагностика, проведена на ембріоні, можлива, якщо в парі вже є уражена дитина. У клітинах, взятих шляхом біопсії з ворсин хоріона, амніоцентез або кордоцентез можуть мати хромосомні розриви. Мутацію генів можна визначити методами молекулярної генетики.
Еволюція та прогноз
ФП - це хвороба великого ступеня тяжкості, яка вважається одним із передозлігнальних станів, і сьогодні шанс на виживання збільшується у віці понад 30 років внаслідок прогресу в терапії. Основною причиною смерті залишається апластична анемія з подальшим лейкозом та солідними злоякісними захворюваннями.
Якщо діагноз ФП був поставлений до появи гематологічних змін, рекомендується проводити гемограму з інтервалом у 3 місяці та спинного мозку щорічно для раннього виявлення перших ознак аплазії хребта. Ретельне періодичне обстеження дозволяє виявити рак на ранній стадії, тим самим знижуючи рівень смертності при ФП.
Можливості лікування, догляду та спостереження
Медулярну недостатність та лейкоз можна вилікувати або запобігти трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин або генною терапією. Пацієнти з ФП продовжують мати підвищений ризик порівняно із загальною популяцією для розвитку солідних пухлин, незважаючи на успішну трансплантацію кісткового мозку (підвищений ризик раку печінки, лейкемії, пухлин голови та шиї, раку стравоходу, вульви).
Гострий мієлоїдний лейкоз повідомлявся у 10% пацієнтів з ФП та мієлодиспластичним синдромом приблизно у 6% випадків. Ризик розвитку цих захворювань зростає з віком. У 10-30% пацієнтів з ФП розвиваються солідні пухлини.
У пацієнтів з вадами розвитку нирок може розвинутися хронічна ниркова недостатність, а у пацієнтів із серйозними вадами розвитку серця, легеневою гіпертензією та серцевою недостатністю. Серйозні проблеми із зором та слухом також можуть спричинити серйозні проблеми.
Частими і часто важкими ускладненнями, що загрожують життю, є кровотечі та інфекції, прямий вираз спинномозкової недостатності.
Потрібно уникати травм, кровотеч, дотримуватися суворої гігієни тіла та зубних рядів, щоб запобігти інфекціям, які можуть набути дуже сильної ваби.
Повсякденне життя, освіта
Наявність у багатьох випадках дефектів скелета погіршує нормальну щоденну активність, деякі пацієнти потребують постійного супутника. Незважаючи на ці скелетні аномалії, інтелект зазвичай є нормальним, і слід заохочувати освіту та професійне планування.
Важливу роль для пацієнта з ФП, що впливає на розвиток хвороби, відіграє його освіта, а також вся родина. Освіта повинна також стосуватися профілактики раку - уникати куріння, алкоголю, здорового харчування та збалансованого способу життя.
Буде пояснено важливість замісної терапії ліками та трансфузією, а також повторні обстеження для раннього виявлення раку.