Антибіотики Основи
Короткий зміст аркуша
З часу історичного використання сульфаніламіду, а потім і пеніциліну в людині в першій половині 20 століття, широко відомі докази ефективності антибіотиків при лікуванні інфекційних захворювань.
Природні або синтетичні органічні речовини, антибіотики визначаються своєю здатністю обмежувати розмноження патогенних бактерій, найпотужніша з яких може навіть знищити бактеріальний посівний матеріал.
Щоб бути ефективним, антибіотик повинен відповідати цілі або точці впливу. Якщо цієї мішені не існує, зародок нечутливий до антибіотика, визначаючи природну або внутрішню стійкість, пов’язану з бактеріальним генетичним матеріалом. Якщо ця мішень присутня, але через інші механізми стає недоступною, зародок стає нечутливим до антибіотика, визначаючи набуту резистентність.
Добре проведена та виправдана антибіотикотерапія вимагає попереднього роздуму, що включає мікробіологічні, фармакологічні та клінічні параметри, щоб визначити практичні способи її проведення (монотерапія або комбінація, дозування та способи введення, тривалість лікування).
Безсумнівно, антибіотики знизили смертність від інфекційних захворювань. У той же час, однак, надмірна кількість невідповідних рецептів підживлює складну проблему охорони здоров'я з економічним аспектом, звичайно, з точки зору фармацевтичних витрат, але також і, перш за все, екологічним, через появу бактерій, які стали стійкий до антибіотиків., що вимагає відкриття нових молекул.
Тому необхідні значні освітні зусилля щодо інфекційних захворювань, щоб просувати та виконувати рекомендації щодо правильного використання антибіотиків.
Елементи ECN
Фізіопатологічне нагадування
- Інфекція визначається надходженням і розмноженням збудника в організмі.
Час між впливом збудника інфекції та першими симптомами, часто не дуже специфічними, такими як лихоманка або втома, становить інкубаційний період.
Потім з’являються клінічні ознаки, характерні для поточної інфекції, розвиток та тяжкість яких буде залежати від балансу між вірулентністю збудника та ефективністю імунного захисту господаря.
Якщо ріст інфекційного зародка швидко пригнічується, хвороба залишається безсимптомною і протікає абсолютно непомітно. І навпаки, якщо бактеріальне навантаження уникає імунної системи, захворювання починається і вимагає відповідного протиінфекційного лікування.
- Механізми, що відповідають за мікробну патогенність, різноманітні.
Виявлено, що ферменти порушують клітинні матрикси, такі як гіалуронідаза (стрептокок), колагеназа (клостридій), лецитинази та протеази, які сприяють розповсюдженню бактерій.
Піогенні мікроби, такі як золотистий стафілокок, мають одну або кілька коагулаз, які прискорюють утворення фібринових згустків в умовах більш-менш гнійного некрозу тканин.
Віддалений ефект обумовлений бактеріальними токсинами:
- Таким чином, ендотоксин, ліпідна фракція ліпополісахариду стінки грамнегативних мікробів, є потужним індуктором запалення цитокінів, таких як інтерлейкін-1 або TNF (фактор некрозу пухлини), що пояснює пірогенний ефект та сприяє септичному шоку.
- Багато екзотоксини, які частіше виділяються грампозитивними бактеріями, є специфічними цитотоксичними, нейротоксичними або ентеротоксичними білками.
- Щоб уникнути імунної системи, деякі мікроби мають капсулу, виготовлену з глікокаліксу, що пригнічує фагоцитоз (пневмокок, гемофіл, клебсієла, криптокок), інші виділяють гемолізини та лейкоцидини для лізису клітин крові (стафілококи та стрептококи).
Іноді імунна відповідь також посилюється, викликаючи додаткову запальну патологію.
Представлення основних збудників у людини
Грам-палички +
Corynebacterium jeikeium
Listeria monocytogenes
сепсис, ендокардит
менінгіт, сепсис
шкіра, слизова оболонка
грунт, їжа, фекалії
Грам-палички -
Acinetobacter baumanii
Aeromonas sp.
Citrobacter freundii
Клоаки Enterobacter
Кишкова паличка
Haemophilus influenzae
Klebsiella pneumoniae
Legionella pneumophila
Proteus mirabilis
Синьогнійна паличка
Salmonella sp.
Serratia marcescens
Shigella sp.
Yersinia enterolitica
Внутрішньолікарняні інфекції
діарея, інф. шкірний
інфекції сечовивідних шляхів
післяопераційні інфекції
інфекції сечовивідних шляхів, абсцеси
інф. ЛОР та легеневі
інф. легеневі та сечові
пневмопатії
інф. сечовиділення, сепсис
внутрішньолікарняні суперинфекції
гастроентерит, тиф
Внутрішньолікарняні інфекції
гастроентерит
діарея, реактивний артрит
навколишнє середовище
води
грунт, вода, фекалії
їжа, молочні продукти
їжа, вода, фекалії
верхні дихальні шляхи
дихальних шляхів суп., фекалії
вода, контур кондиціонування
фекалії
навколишнє середовище
вода, їжа, фекалії
вода, рослини, фекалії
фекальна флора
забруднена їжа, фекалії
Cocci Gram +
Enterococcus sp.
Золотистий стафілокок
Коагулаза стафілокока -
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
інф. сечовиділення, сепсис
інф. шкірний та кістково-суглобовий
сепсис, інф. після операції
Внутрішньолікарняні інфекції
інф. ЛОР та легеневі
тонзиліт, RAA, сепсис
молочні продукти, фекалії
перевезення, довкілля
навколишнє середовище
дихальні шляхи
дихальні шляхи
Cocci Gram -
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis
Мораксела катаралісова
уретрит, простатит, артрит
менінгіт, сепсис
інф. ЛОР, пневмонія
сечовивідні шляхи
носоглотка людини
глотка
Анаеробні бактерії
Bacteroides fragilis
Clostridium difficile
Clostridium perfringens
Clostridium tetanii
перитоніт, абсцес, інф. гінеколь.
псевдомембранозний коліт
газова гангрена
правець
флора товстого кишечника
кишкова флора, навколишнє середовище
грунт, кишкова флора
грунт, кишкова флора
Існуючі ліки
Кількість спеціальних антибіотиків, що пропонуються на фармацевтичному ринку Франції, особливо велика, що свідчить про економічні виклики, викликані цим терапевтичним класом. У наступній таблиці представлені їх за фармакологічними сім'ями, що мають загальну хімічну структуру. Існують інші класифікації, більш мікробіологічні, такі як ті, що базуються на спектрі дії (приклад: чутливі види, помірно чутливі види або резистентні види) або на механізм дії (бактеріальні молекулярні мішені) або більш фармакодинамічні, такі як ті, що порівнюють режим in vitro бактерицид залежно від того, виражається він як функція досягнутої концентрації або як функція часу контакту з бактерією.
Фармакологічний вигляд різних класів антибіотиків за загальною хімічною структурою
Пеніциліни G і V, чутливі до пеніциліназ
Цефалоспорини 1-го покоління (C1G)
Цефалоспорини 3-го покоління (C3G)
Бензилпеніцилін (im, iv)
Цефалотин (im, iv)
Цефапірин (im, iv)
Цефазолін (im, iv)
Цефоперазон (im, iv)
Цефотаксим (im, iv)
Цефотетан (im, iv)
Цефсулодин (im, iv)
Цефтазидим (im, iv)
Цефтизоксим (im, iv)
Цефтріаксон (im, iv)
Пеніциліни М, стійкі
Цефалоспорини 2-го покоління (C2G)
Клоксацилін (vo, im, iv)
Оксацилін (vo, im, iv)
Цефамандол (ім, iv)
Цефуроксим (vo, im, iv)
Азтреонам (im, iv)
Іміпенем + циластатин (iv)
Пеніциліни А (розширений спектр)
Глікопептиди та різні
Амоксицилін (vo, im, iv)
клавуланічний (vo, iv))
Ампіцилін (vo, im, iv)
Ампіцилін + сульбактам (im, iv)
Тикарцилін (im, iv)
Піперацилін (im, iv)
Піперацилін + тазобактам (iv)
Тейкопланін (im, iv)
Ванкоміцин (vo, iv)
Фузидова кислота (vo, iv) Фосфоміцин (iv)
МАКРОЛІДИ та пов'язані з ними
Амікацин (im, iv)
Гентаміцин (im, iv)
Ізепаміцин (im, iv)
Нетилміцин (im, iv)
Спектиноміцин (im, iv)
Тобраміцин (im, iv)
Ципрофлоксацин (vo, iv)
Левофлоксацин (vo, iv)
Офлоксацин (vo, iv)
Еритроміцин (vo, iv)
Спіраміцин (vo, iv)
Кліндаміцин (vo, im, iv)
Лінкоміцин (vo, im, iv)
Квінупристин + далфопристин (iv)
Доксициклін (vo, iv)
Метронідазол (vo, iv)
або котримоксазол (vo, iv)
Тіамфенікол (im, iv) Колістин (im, iv)
Лінезолід (vo, iv)
Етамбутол (vo); Ізоніазид (vo, im, iv); Піразинамід (vo); Рифабутин (vo); Рифампіцин (vo, iv); Стрептоміцин (im, iv)
vo: усний; im: внутрішньом’язовий шлях; iv = внутрішньовенний шлях
Механізми дії різних молекул
За визначенням, механізм дії антибіотика включає одну або кілька молекулярних мішеней, специфічних для світу бактерій, що дає цьому класу препаратів відносно широкий запас міцності. Наступні 4 точки впливу дуже класично описані:
- (1) Бактеріальна стінка: β-лактами, глікопептиди, фосфоміцин, циклосерин, бацитрацин порушують біосинтез пептидоглікану, складного глікопротеїну стінки, викликаючи втрату життєздатності клітин або навіть лізис бактеріальної клітини. Ізоніазид, етамбутол та піразинамід, 3 протитуберкульозні препарати, також діють на мішені клітинної стінки мікобактерії туберкульозу за участю метаболізму міколевих кислот;
- (2) Синтез білка: бактеріальна рибосома є надмолекулярною мішенню багатьох антибіотиків, що спричиняє більш-менш різке припинення синтезу білка. Буде згадуватися про інгібування пептидних зв’язків феніколами; інгібування подовження білка аміноглікозидами та тетрациклінами; інгібування транслокації макролідами та спорідненими (лінкозамідами, стрептограмінами або синергістинами, кетолідами), лінезолідом та еверноміноміцинами; інгібування етапів після транслокації фузидовою кислотою;
- (3) Бактеріальний геном: багато помилок у синтезі бактеріальної ДНК виникають шляхом інгібування РНК-полімерази рифаміцинами, інгібування ДНК-гірази фторхінолонами або інгібування синтезу пурину сульфаніламідами та котримоксазолом. Нітроімідазоли та нітрофурани також діють на бактеріальний геном за менш відомими механізмами;
- (4) Внутрішня мембрана: денатуруючи фосфоліпіди внутрішньої мембрани, полікатієнічні (поліміксини, колістин) або полієнові (ністатин, амфотерицин В) агенти спричиняють фатальний витік внутрішньоклітинних сполук, порушуючи проникність клітин.
Мал. 1: точки впливу антибіотиків на бактерії
Корисні клінічні ефекти
Успіх антибіотикотерапії, будь то лікувальна чи профілактична, залежить від набору правил, які слід одночасно розуміти та дотримуватися.
Лікувальна антибіотикотерапія призначена для пацієнтів, які вже інфіковані.
В ідеалі, вибір антибіотика повинен чекати офіційного діагнозу інфекційної природи захворювання шляхом виділення, а потім характеристики збудника.
У сучасній практиці цієї документації часто бракує, тому призначення антибіотиків здійснюється в імовірнісному режимі, заснованому на переконанні, що клінічна картина пацієнта залежить від інфекційного процесу, який, швидше за все, стосується певних видів бактерій.
Це дозволяє раціонально вибрати серед антибіотиків, які вважаються ефективними проти підозри на зародки.
Цей імовірнісний рецепт, який також називають емпіричним, тому нічим не зобов'язаний випадковості, оскільки ґрунтується на продуманому та обґрунтованому підході.
Представлені основні інфекційні хвороби з найбільш часто рекомендованими пропозиціями щодо антибіотиків.
Іноді бактеріологічне документування інфекції (ECBU, посіви крові, плевральна пункція, ліквор, наприклад, ЦСЖ) стає необхідним або відразу, або незабаром після початку імовірнісної антибіотикотерапії.
Цей підхід забезпечує призначення лікувальних препаратів, адаптованих до чутливості мікроба in vitro, з максимальною відповідністю фармакодинамічних та фармакокінетичних параметрів антибіотиків, що застосовуються, до параметрів у польових умовах (вік, місце розташування інфекції, функції нирок та печінки).
Профілактика антибіотиками орієнтована на конкретного пацієнта, апріорі вільного від будь-якої інфекції, але який повинен пройти важливу медичну або хірургічну процедуру, яка в його випадку представляє високий ризик місцевої або загальної інфекції.
Профілактика антибіотиками, за своєю природою імовірнісною, повинна передувати цій медичній або хірургічній процедурі, і вона може бути короткочасною.
Мал. 1: в основному зустрічаються мікроби
Фармакодинаміка корисних клінічних ефектів
Фармакодинаміка антибіотиків базується на фундаментальній мікробіологічній основі, що вимірює in vitro, і для кожної пари мікробів та антибіотиків наступні показники:
- MIC, мінімальна інгібуюча концентрація, нижча концентрація антибіотика, що інгібує ріст бактерій. Індекс бактеріальної чутливості, MIC може виявити наявність резистентності за допомогою антибіограми, сандизованого та автоматизованого вимірювання чутливості, встановлюючи спектр антибіотика у вигляді класифікації мікробів на чутливі види, проміжні (або помірно чутливі) ) і стійкий за критичними значеннями, що включає фармакокінетичні дані;
- CMB, мінімальна бактерицидна концентрація, нижча концентрація антибіотика, який, діючи на початковий посівний матеріал, залишає лише невеликий відсоток вижилих бактерій (0,1% або 0,01% залежно від випадку, після 18 до 24 годин контакту). Індекс потенції антибіотика, CMB також динамічно оцінюється за допомогою бактерицидних кривих, які описують зменшення інокуляту з часом як функцію різних концентрацій антибіотика. Рання фаза кривої (перші 6-8 годин) відрізняє так звані "залежні від концентрації" антибіотики з потужним і швидким бактерицидним ефектом, що залежать головним чином від концентрації, від так званих "залежних від часу" антибіотиків з повільний і часто менш виражений бактерицидний ефект. головним чином залежно від часу контакту з мікробом.
Антибіотики з бактерицидною дією
"Залежне від концентрації" in vitro
Антибіотики з бактерицидною дією
"Залежать від часу" in vitro