Антидепресанти Основи
Короткий зміст аркуша
Характеризований депресивний епізод - це стан психічних страждань, порушення регулювання настрою, що виражається сумом, моральним болем. Ретельна клінічна оцінка повинна дати можливість розрізнити депресивні епізоди, що характеризуються як помірні до важкі, що вимагають медикаментозного лікування антидепресантом, ізольованими симптомами депресії, часто тимчасовими, що не обов'язково виправдовує прийом препарату.
У будь-якому випадку, призначення антидепресанту - це лише один елемент комплексного терапевтичного підходу, для якого необхідна психотерапевтична допомога.
Найновіші антидепресанти (інгібітори зворотного захоплення серотоніну: IRS; змішані інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну: SNRI; антагоністи рецепторів альфа-2) мають таку ж клінічну ефективність, як препарати першого покоління (іміпраміни). З іншого боку, профіль побічних ефектів відрізняється і повинен керуватися призначенням.
Що стосується ефективності, управління наркотиками Характерного депресивного епізоду (EDC) дозволяє забезпечити рівень відповіді близько 55-65%.
Елементи ECN
Фізіопатологічне нагадування
Якщо ці нейробіологічні гіпотези можуть враховувати певні аспекти депресивної патології, вони в основному були розроблені для кращого розуміння механізму дії антидепресантів. Очевидно, це не може повністю пояснити патофізіологію депресії.
Існуючі ліки
Ми можемо класифікувати антидепресанти за кількома критеріями, знаючи, що на сьогоднішній день жоден з них не є задовільним. Спочатку за їхньою хімічною структурою (іміпрамінові антидепресанти; неіміпрамінові антидепресанти, інгібітори немоноаміноксидази (МАО) і, нарешті, МАОІ).
Інша класифікація, заснована на їх модуляції моноамінергічної передачі, також широко використовується.
До першої категорії належать антидепресанти, що посилюють серотонінергічну передачу
- Інгібітори зворотного захоплення серотоніну (ІРЗ): флуоксетин, флувоксамін, пароксетин, сертралін, циталопрам, есциталопрам, вортіоксетин
До другої категорії належать антидепресанти, які в основному посилюють норадренергічну передачу
- Інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (IRNA). Ці препарати не продаються у Франції.
Третя група разом поєднує антидепресанти, які змішують серотонінергічну та норадренергічну передачу.
- Іміпраміни: іміпрамін, амітриптилін, кломіпрамін, досулепін, доксепін
- Антагоністи альфа-2: міртазапін, міансерин
- Інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (SNRI): венлафаксин, мілнаципран, дулоксетин
- Атипові механізми, що діють опосередковано за рахунок посилення моноамінергічних передач: тіанептин, агомелатин
Четверта і найдавніша група пригнічує розщеплення моноамінів.
- Інгібітори моноаміноксидази (МАО): моклобемід ("селективний"), іпроніазид ("неселективний").
Механізми дії різних молекул
Механізм дії найбільш часто зустрічаються антидепресантів полягає, по суті, у пригніченні зворотного захоплення моноамінів, будь то норадреналін, серотонін або навіть дофамін (іміпраміни, IRS, IRSNA).
Для більшості з них ми також спостерігаємо зменшення деградації цих амінів (МАО), блокування інгібуючого зворотного зв'язку, дію на рівні другого месенджера (ймовірно, загальну дію багатьох антидепресантів), а також постсинаптична дія.
В даний час інші препарати на ринку виділяють інші механізми дії. Ці препарати можуть бути не тільки ІРС, але й впливати на різні підтипи рецепторів (антагоніст 5-НТ2С) або навіть антагоністи рецепторів альфа-2, такі як міртазапін.
Хоча ці механізми дії модифікують вивільнення нейромедіаторів, вони не можуть повністю пояснити фармакодинамічний ефект антидепресантів у клініці.
Корисні клінічні ефекти
Лікування антидепресантом вимагає оптимального дозування та достатньої тривалості лікування (6 місяців для першого епізоду, 12 місяців для другого та 24 місяці та більше).
Існують часові рамки для настання терапевтичного ефекту (від 2 до 4 тижнів). Тому ми не можемо судити про ефективність антидепресанту при певному дозуванні до 3 тижнів.
Поняття антидепресанта еволюціонувало поступово до тієї міри, що ці препарати використовуються для лікування болю або інших психічних патологій, крім депресії (соціальні фобії, генералізований тривожний розлад, панічний розлад, посттравматичний стресовий розлад, нав'язливі компульсивні розлади).
Частота призначення антидепресантів при лікуванні больових синдромів далеко не мізерна. Однак їх приписи підпорядковуються певній ієрархії. Їх призначають як пріоритет у разі периферичних невропатій, травматичних, метаболічних, інфекційних, токсичних або інвазивних етіологій, потім приходять вказівки на центральний біль, потім головний біль та мігрень.
Кломіпрамін першим виявив активність у лікуванні обсесивно-компульсивного розладу (ОКР). Насправді його метаболіт, дезметил-кломіпрамін, є інгібітором зворотного захоплення серотоніну, а також норадреналіну. Сукупні результати кломіпраміну та дезметилкломіпраміну в інгібуванні зворотного захоплення серотоніну набагато більші, ніж результати інших іміпрамінів. Інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну, такі як флуоксетин, флувоксамін, сертралін та пароксетин, також виявилися ефективними при лікуванні ОКР. МАО мають особливо цікаву ефективність у лікуванні соціальних фобій.
Іміпрамін був ефективним при лікуванні фобій при панічних атаках, але не був ефективним при чистих фобіях. Ці спостереження призвели до профілактичного лікування пацієнтів, які мали панічні атаки з низькими дозами іміпраміну. Венлафаксин та пароксетин тепер мають дозвіл на продаж для лікування генералізованої тривожності.
Фармакодинаміка корисних клінічних ефектів
Довго вважалося, що спільною метою всіх антидепресантів є "регуляція зниження" центральних бета-рецепторів, тобто зменшення кількості бета-рецепторів під час хронічного прийому антидепресантів, оскільки ця регуляція знижувалася приблизно через два тижні після початку введення препарату. Оскільки клінічний ефект антидепресантів відчувався наприкінці цього періоду, вважалося, що таким чином було знайдено раціональне пояснення їх активності. На жаль, з тих пір були виявлені антидепресанти, які не призводять до "зниження регуляції" бета-адренергічних рецепторів і які є клінічно активними, зокрема деякі антидепресанти, які інгібують зворотне захоплення серотоніну.
Хоча зниження регуляції бета-рецепторів спостерігається при застосуванні флувоксаміну, флуоксетину та сертраліну, для циталопраму та пароксетину його не існує, але всі ці інгібітори зворотного захоплення серотоніну нормалізують щільність і функцію рецепторів. 5-HT1 та 5-HT2 Тому передбачається, що загальна дія антидепресантів пов'язаний з дією на зниження регуляції серотонінергічних рецепторів, в даному випадку дії 5-HT1A.
Рецептор серотоніну 5-HT1A є пресинаптичним авторецептором, який називається «інгібітором». Цей рецептор присутній на рівні нейронів, на рівні соматодентритної частини. На початку лікування антидепресантами (ІРС) стимуляція соматодентритних 5-НТ1А рецепторів спричиняє пригнічення серотонінергічного припливу до нейронального синапсу. Але позаклітинне збільшення концентрації серотоніну, пов'язане з постійним пригніченням зворотного захоплення, викликає "знижену регуляцію" рецепторів 5-HT1A. Це зникнення експресії рецепторів 5-НТ1А вивільнить нервовий імпульс у напрямку до синапсу і дозволить більший серотонінергічний викид у синаптичній щілині.
Таким чином, через 3-4 тижні антидепресантів депресивний стан пацієнта може покращитися, оскільки надмірно стимульовані авторецептори в кінцевому підсумку десенсибілізуються, і тому розряд серотонінергічним нейроном знову починає бути ефективним. Знову відбувається виділення серотоніну на закінченнях аксонів.
Більш пізні гіпотези були сформульовані, насправді дослідження на тваринах показали, що трициклічні антидепресанти можуть поводитися як сполуки, що взаємодіють з білками G. Непряма активація антидепресантів серотонінових рецепторів може призвести до збільшення концентрації 5-НТ у синапсі області мозку, до активації білків G, які каскадують транскрипцію нейротрофічного фактора, такого як "нейротрофічний фактор, отриманий з мозку" (BDNF).
Оцінку ефективності антидепресантів проводили за допомогою численних шкал, таких як шкала депресії Монтгомері та Асберга (MADRS, шкала з 10 пунктів) та шкала Гамільтона (шкала оцінки депресії Гамільтона: HDRS) (17 позицій). Загальний бал, що перевищує 18, зазвичай відображає відкритий депресивний стан. Зменшення показника HDRS щонайменше на 50% вказує на відповідь на лікування.
Клінічно корисні фармакокінетичні характеристики
Оральний шлях залишається найбільш часто використовуваним шляхом, внутрішньовенний шлях призначений для лікування випадків у лікарні (депресія із суїцидальними думками). Антидепресанти добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті і зазнають печінкового ефекту першого проходження, який змінюється залежно від молекул. Стан рівноваги плазми також дуже варіюється від одного суб'єкта до іншого через різницю печінкового кліренсу (300-1200 мл/хв) та від одного антидепресанта до іншого (1-4 тижні). Період напіввиведення антидепресантів варіюється залежно від класу та пацієнта.
Джерело мінливості відповіді
Джерела мінливості базуються на фізіологічних факторах, таких як стать та вік, а також на ферментативному інгібуванні цитохромів P450 (CYP). Кілька досліджень показують, що чоловіки та жінки не реагують однаково на різні класи антидепресантів. Чоловіки краще реагували б на іміпраміни.
Існує небагато доказів ефективності ІРС при лікуванні депресії у людей похилого віку (старше 75 років); однак, ТЦА ефективні, але їх використання слід бути обережним у цій віковій групі через їх атропіновий ефект. Діти з депресією дуже погано реагують на антидепресанти незалежно від класу.
Залишається ще одна проблема щодо кількості тих, хто не відповів (30-40%) на звичайну хіміотерапію в загальній популяції.
Ризиковані або недоцільні ситуації
Рецепт імідерамінового антидепресанту протипоказаний
- закритокутова глаукома
- гіпертрофія передміхурової залози
- серцева недостатність
- серцево-судинний анамнез (інфаркт, аритмія, ішемічна хвороба серця).
Поєднання IRS/SNRI з просеротонінергічним препаратом, таким як трамадол, літій або МАОА/В, ризик розвитку серотонінового синдрому.
Запобіжні заходи щодо використання
У разі чіткого маніакального повороту лікування антидепресантами слід припинити.
У пацієнтів з епілепсією або з епілепсією в анамнезі доцільно посилити клінічний моніторинг через можливість зниження судомного порогу. Виникнення судомних нападів вимагає припинення лікування.
Іміпраміни слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку з підвищеною сприйнятливістю до постуральної гіпотензії та хронічної седації або запору (ризик розвитку паралітичного кишечника).
Якщо прийом МАОІ, дієта на основі тираміну (міститься в сирі, пиві та інших продуктах харчування) може спричинити небажані ефекти (гіпертонічні напади).
Побічні ефекти
Побічні реакції походять від периферичних фармакологічних властивостей антидепресантів (Таблиця 2).
Таким чином, ми виявляємо ефекти атропіну (сухість у роті, запор, порушення акомодації, тахікардія, піт, розлад сечовипускання).
Є також небажані ефекти, пов’язані з центральними ефектами (сонливість або седація, тремор, судомні напади, тимчасові стани сплутаності свідомості, перепади настрою з початком маніакальних епізодів).