Антигістамінні препарати Н1 (крім анксіолітиків або снодійних)
Короткий зміст аркуша
1. Гістамін є важливим посередником у патофізіології багатьох алергічних патологій. Він синтезується в численних запальних та імунокомпетентних клітинах (тучних клітинах і базофілах), в тім’яних клітинах шлунка та нейронах (лабільний резерв). Він виділяється, зокрема, в шкіру, кишечник, печінку та бронхи під час конфлікту антиген-антитіло або під впливом наркотиків (наприклад, морфіну), отрут, токсинів, ендогенних агентів (наприклад, кінінів), радіацією, під час опіків або запальних проявів.
2. Гістамін - потужний судинорозширювальний засіб, який одночасно підвищує проникність капілярів. Він викликає бронхоконстрикцію, активізує клітини запалення, стимулює шлункову секрецію та чинить протилежний вплив (інгібітори або стимулятори) на центральну або периферичну нервову систему.
3. Біологічна дія гістаміну походить від активації 4 типів рецепторів H1, H2, H3 і H4. Рецептори Н1 переважають у гладких м’язах (бронхи, кишечник тощо), нервових волокнах та імуно-запальних клітинах; Н2 у шлунку, серці; Н3 на центральних або периферичних нервових волокнах і Н4 на імуно-запальних клітинах.
4. Антигістамінні препарати H1 класифікуються на дві групи: перша стосується антигістамінних препаратів 1-го покоління, які не дуже специфічні для гістамінових рецепторів із седативним та антихолінергічним ефектом, тоді як антигістамінні препарати 2-го покоління - це більш специфічні молекули з меншим ефектом. Тільки їх зазвичай призначають сьогодні. Антагоніст, як правило, неконкурентного типу і тривалий.
5. Антигістамінні препарати H1 ефективні при лікуванні алергічних реакцій, таких як сезонний або багаторічний алергічний риніт, кон’юнктивіт, дерматози (гостра кропив’янка, укуси комах, алергічний свербіж тощо).
Елементи ECN
Фізіопатологічне нагадування
Гістамін присутній у тканинних тучних клітинах та циркулюючих базофілах. Тучні клітини розподіляються, зокрема, в шкірі, кишечнику, печінці, бронхах, пухлинах. Гістамін також може синтезуватися (але не зберігатися) в тромбоцитах, дендритних клітинах, лімфоцитах. Він може масово виділятися під впливом реакції антиген-антитіло (антиген може бути препаратом, ендогенною речовиною, антитілом, IgE).
Гістамін також синтезується в тім’яних та головних клітинах шлунка. Остаточно він утворюється на рівні нейронів мозку, звідки його можна швидко вивільнити.
Механізми синтезу IgE та вивільнення гістаміну
Гістамін виділяється з тучних клітин або базофілів під впливом алергічних явищ (рис. 1), фізичних чи інших (табл. 1).
Кініни: брадикінін
Тахікініни: речовина Р, нейрокінін А
Наркотики або хімічні речовини:
Морфін, кодеїн
Тубокурарин
Поліміксин
З'єднання 48/80
Ультрафіолетове випромінювання
Холодний гарячий
Тиск
Продукти, що викликають отруєння гістаміном:
Риба: тунець, (thunnus thynnus), альбакор (Thunnus alalunga),
смугастий паламуд (Katsuwonus pelamis).
Велика кількість медіаторів запалення вивільняється одночасно.
Речовини, що вивільняються разом з гістаміном під час дегрануляції тучних клітин
Гістамін здійснює різні біологічні ефекти, активуючи специфічні рецептори, розташовані на поверхні мембран різних клітин, такі як гладкі м’язи, тучні клітини, імунокомпетентні або запальні клітини, ендотеліальні або епітеліальні клітини, нервові волокна тощо. .
Визначено чотири типи рецепторів, які характеризуються використанням агоністів та антагоністів. Вони належать до сімейства рецепторів родопсину з сімома трансмембранними доменами і зчеплені з білками G (табл. 2).
Амінокислотне число
Гладка мускулатура
Ендотелій
Мозкові, або периферичні, нервові клітини
Нейтрофіли, моноцити еозинофілів, дентритні клітини, лімфоцити.
Шлунок
Міокард
Тучні клітини
Нервові клітини
Мозок
Периферичний чутливий нерв
Еозинофіли, дендритні клітини, моноцити
Кишечник,
Пропущений,
Тимус,
Лімфоцити, лейкоцити
Дендритні клітини, моноцити
Gq/11 білка
↑ IP3, DAG
Gs білок ↑ цАМФ
Gi/o білок ↓ цАМФ
Gi/o білок ↓ цАМФ
Мепіраміну
Цетиризин
Лоратадин
Тіоперамід
Клобенпропіт
Ципроксифан
Різні ефекти гістаміну та типи задіяних рецепторів узагальнені в анімації нижче.
У сучасному терапевтичному застосуванні антагоністи Н1 та Н2 використовуються для лікування певних алергічних патологій (антигістамінні препарати Н1) або гастродуоденальних (антигістамінні препарати Н2 - див. Розділ Ліки від виразкової хвороби). Ще немає заявки на використання агоністів та антагоністів H3 та H4.
Різні ефекти гістаміну та типи задіяних рецепторів
Вплив гістаміну
Існуючі ліки
Антигістамінні препарати H1 класифікують на 2 групи (таблиця 4)
- Седативні та антихолінергічні гістаміни
Це перші відкриті антигістамінні препарати. Сьогодні їх використовують лише зрідка. - Антигістамінні препарати, які не заспокійливі та не мають антихолінергічних ефектів.
Це ліки, що використовуються в даний час. Продукти були введені в терапію в 1970-х рр. Деякі з них були вилучені з ринку (терфенадин-Телдан®) через смертельні серцеві напади.
Через закінчення терміну дії патентів, що охоплюють їх маркетинг, певні ізомери існуючих продуктів (деслоратадин для лоратадину, левоцетиризин для цетиризину) були поставлені на ринок. Однак, незважаючи на недавню природу, ці продукти не забезпечують реального покращення фактичної вигоди порівняно з речовинами, з яких вони отримані.
Седативні антигістамінні та антихолінергічні засоби
Неседативні та антихолінергічні антигістамінні препарати
- Цетиризин (Zyrtec, Virlix®)
- Дезлоратадин (Clarinex®, Aerius®)
- Біластин (Bilaska®, Inorial®)
Механізми дії різних молекул
Повідомлялося про інші властивості:
Корисні клінічні ефекти
Основні показання до антигістамінних препаратів H1 стосуються алергічних реакцій, що проявляються ексудативними явищами, такими як алергічний риніт або гістамінова кропив'янка. Ці препарати мають суто симптоматичну дію і лише протистоїть ефекту виділеного гістаміну. Вони дозволяють діяти іншим посередникам, роль яких часто є значною. Тому їхня дія обмежена при лікуванні астми. Так само ці препарати не приносять ніякої користі в ситуаціях, що вимагають швидких та інтенсивних дій (набряк голосової щілини, системна анафілаксія).
Отже, найкращими показаннями до антигістамінних препаратів є:
- Сезонний поліноз (сінна лихоманка): ефективність антигісманних засобів майже постійна при сльозотечі, свербінні очей або ринореї, менше при будь-якому чханні, пов’язаному з цим. Їх дія більша, коли рівень пилку низький (початок сезону, кліматичні фактори), вплив не дуже тривалий, а закладеність носа помірна.
- На сприятливий вплив також впливає багаторічний не пилковий риніт.
- Асоціації із симпатоміметичними амінами часто представляють інтерес для цих показань.
Алергічні дерматози; папуло-едематозні форми, особливо:
Антигістамінні препарати мають дуже сприятливу дію на:
-Гостра кропив'янка: вони добре працюють на свербіж, а також на еритему та набряк.
-Алергічний свербіж, особливо свербіж екземи
-Місцеві прояви укусів комах, але не загальних реакцій, алергічного характеру.
Слід зробити два зауваження:
-Самі антигістамінні препарати можуть викликати сенсибілізацію, особливо якщо їх вводити у шкірній формі;
-Вони зменшують інтенсивність шкірних реакцій, викликаних під час тестів на розслідування алергії.
Фармакодинаміка корисних клінічних ефектів
Клінічно корисні фармакокінетичні характеристики
Як правило, антигістамінні препарати демонструють помірну біодоступність та великий обсяг розподілу. Молекули 1-го покоління можуть інтенсивно метаболізуватися печінкою, антигістамінні препарати 2-го покоління метаболізуються менш інтенсивно (за винятком лоратадину, який метаболізується до його активного метаболіту дезлоратадину за допомогою CYO3A4 та 2D6). Період напіввиведення антигістамінних препаратів 2-го покоління, як правило, тривалий, дозволяючи лише одне введення на день.
Основні фармакокінетичні характеристики найбільш широко використовуваних антигістамінних препаратів H1 наведені в таблиці 6.