Антихолінергічні засоби та гіперактивний сечовий міхур
резюме
Гіперактивний сечовий міхур (ОАВ) характеризується терміновістю, з нетриманням сечі або без нього, пов’язаним з денною поллакіурією (> 8 епізодів) та ніктурією (> 1 епізод). Це вражає 27% чоловіків та 43% жінок старше 40 років. Це має значні наслідки для повсякденної діяльності, а також для психологічного та сексуального профілю. Це відбувається в результаті аномального скорочення детрузора, пов’язаного зі стимуляцією певних мускаринових рецепторів. Існує п’ять підтипів мускаринових рецепторів (М1, М2, М3, М4 та М5), що знаходяться в сечовому міхурі, а також в інших органах: мозку, очах, симпатичних гангліях, слинних залозах та серці. Навіть якщо рецептори М2 найчисленніші, це, по суті, рецептори М3, які беруть участь у скороченні сечового міхура. Антихолінергічні засоби є наріжним каменем лікування цього стану. В даний час на ринку представлено кілька молекул, але поки що жоден препарат не чинить селективної дії на сечовий міхур. Крім того, всі вони мають побічні ефекти. Можна послабити інтенсивність, розпочавши прогресивне лікування зі швидкістю низьких зростаючих доз.
Вступ
Гіперактивний сечовий міхур (ОАВ) характеризується терміновістю, з нетриманням сечі або без нього, пов’язаним з денною поллакіурією (> 8 епізодів) та ніктурією (> 1 епізод) Це вражає 27% чоловіків та 43% жінок старше 40 років, або приблизно 17% населення Сполучених Штатів 2. Прямі та непрямі витрати на цю патологію становлять 12 мільярдів доларів (США) 3. Надмірно активний сечовий міхур має значний вплив на якість життя, оскільки порушує повсякденну діяльність, якість сну, самооцінку, психологічний та сексуальний профіль 4. Антихолі-енергетики - це препарати, які найчастіше використовуються для лікування цього стану, але вони не чинять селективної дії на сечовий міхур і не викликають побічних ефектів, що впливають на інші органи, що обмежує їх використання 5 .
Патофізіологія гіперактивного сечового міхура
AVH визначається як клінічний синдром, і його слід відрізняти від надмірної активності детрузора, яка уродинамічно призводить до нестримних скорочень детрузора, що відбуваються при поганому наповненні сечового міхура. Дійсно, уретра та сечовий міхур становлять функціональну одиницю, що регулюється центральною нервовою системою (ЦНС) та периферичною (ПНС), а також місцевими регуляторними факторами. Детрузор багато іннервується холінергічними волокнами (коріння S2 - S4). Навіть якщо підтипи М2 найчисленніші (М2/М3 = 2), саме рецептори М3 в основному відповідають за скорочення сечового міхура гідролізом фосфоїнозитидів 6, 7. Молекулярний аналіз виявив існування п'яти генів мускаринових рецепторів у щурів та людей. Вони відповідають п’яти підтипам M1 - M5 8. Кожен підтип присутній в одному або декількох органах (табл. 1). Патофізіологія гіперактивного сечового міхура невизначена, але кілька теорій співіснують.
Таблиця 1.
П’ять підтипів мускаринових рецепторів, знайдених в одному або декількох органах щурів та людей
| М1 | Мозок (кора, гіпокамп), симпатичні ганглії та залози. Його гальмування може призвести до когнітивних порушень та втрати пам'яті. |
| М2 | Серце, гладкі м’язи, мозок. Його гальмування може спричинити подовження інтервалу QT, що може призвести до аритмії та тахікардії. |
| М3 | Гладкі м’язи, залози та мозок. Його гальмування може призвести до сухості в роті, запорів та погіршення зору. |
| М4 | Мозок. Його гальмування може призвести до когнітивних порушень. |
| М5 | Гіпокамп та інші ділянки мозку (сіра речовина), око. Його гальмування може призвести до когнітивних порушень 8 - 10 . |
Міогенна теорія
Міогенна теорія була вперше встановлена Брейдінгом в 1997 році. Вона постулює, що змінені властивості клітин м'язів-детрузорів є необхідною умовою для мимовільного скорочення детрузора. Це скорочення спричиняє нестабільне підвищення пустотного тиску 11, що може призвести до періодичної ішемії сечового міхура, що може пошкодити внутрішні нейрони стінки сечового міхура та спричинити вторинні зміни властивостей гладких м'язів 12, 13. Ці зміни можуть збільшити збудливість та електричні зв’язки між клітинами. Місцеве скорочення в будь-якій частині детрузора поширюється крізь стінку сечового міхура і викликає скоординоване міогенне скорочення всього сечового міхура. Коротше кажучи, часткова денервація детрузора може підвищити його чутливість до нейромедіаторів і, таким чином, збільшити реакцію на стимуляцію 14-16 .
Нейрогенна теорія
Нейрогенна теорія підкреслює роль зміни центральних гальмівних шляхів у головному та спинному мозку або сенсибілізації периферичних аферентних терміналів у сечовому міхурі. Це може викликати примітивні рефлекси пустотіння, які спричиняють HAV та пошкодження мозку, які можуть індукувати HAV, усуваючи гальмування супрапонтичної регуляції. Крім того, ураження аксональних шляхів у спинному мозку призводять до появи примітивних рефлексів пустот, що викликаються аферентними нейронами С-волокна 17. Ці нейрогенні причини можна спостерігати у пацієнтів з розсіяним склерозом, інсультом або хворобою Паркінсона 6 .
Теорія автономії сечового міхура
Згідно з цією теорією, детрузор складається з «модулів», або обмежених ділянок м’язів, які активні під час фази заповнення циклу пустот. Ці модулі можуть регулюватися периферичним міовезикальним сплетенням, що складається з інтрамуральних гангліїв та інтерстиціальних клітин. Може існувати синхронізація активності між модулями, яка може поширюватися по внутрішньомуральних нервах, інтерстиціальних клітинних мережах або м’язових клітинах. Дослідники підозрюють, що гіперактивність детрузора виникає внаслідок надмірного симптоматичного вираження периферичної вегетативної діяльності в результаті дисбалансу між збудженням та гальмуванням модулів гладкої мускулатури 18, 19 .
Антихолінергічні засоби
Антагоністи мускаринових рецепторів або антимускарини, також звані "антихолінергіками", є наріжним каменем лікування надмірно активного сечового міхура. Вони пригнічують збудження пост'юнкційних мускаринових рецепторів (М2, М3) у детрузорі, що клінічно призводить до зниження терміновості, полакіурії та нетримання сечі. Уродинамічно це призводить до збільшення ємності сечового міхура та його відповідності, а також зниження максимального тиску в уретрі та залишків після микціону. Окрім дії на детрузор, антихолінергічні засоби діють і на інші органи, що пояснює їх побічні ефекти. Вони включають чисті антихолінергічні препарати (наприклад, флавоксат, оксибутинін, толтеродин, троспій хлорид, соліфенацин сукцинат, дарифенацин та фезотеродин фумарат) та інші препарати, що полегшують симптоми ВГА (наприклад: пропантелін бромід, пропіверин та антидепресанти).
Флавоксат
Оксибутиніну гідрохлорид
Шкірний пластир
Затверджений FDA у 2003 році, шкірний пластир (Kentera, Oxytrol 3,9 мг, Watson) 30 - 33 має короткий період напіввиведення 2 години. При прийомі всередину метаболізм знижує біодоступність оксибутиніну до 6% при першому проходженні, що призводить до підвищеного рівня N-дезетилоксибутиніну та антихолінергічних ефектів. Навпаки, транскутанний оксибутинін (пластир кожні 3 - 4 тижні) має 80% біодоступності та низький рівень N-дезетилоксибутиніну 32. Він має спорідненість до рецепторів M1, M2, M3 та M4. Шкірне застосування обходить метаболізм у тонкому кишечнику та печінці та зменшує утворення N-дезетилоксибутиніну, який зберігає неметаболізований оксибутинін у крові та підвищує його біодоступність 32. Шкірний пластир, що випускає 3,9 мг/добу, виробляє рівні оксибутиніну в плазмі, еквівалентні рівням таблетки пролонгованого вивільнення 10 мг/день. Шкірний пластир має багато переваг: він зменшує досистемний метаболізм, зменшує вплив N-дезетилоксибутиніну і дозволяє безперервно вивільняти, послаблюючи коливання рівня плазми.
Дмоховський та ін. повідомляли, що прийом оксибутиніну як шкірного пластиру (3,9 мг/добу) протягом 12 тижнів зменшив епізоди нетримання сечі на 61% та полакіурії на 19%. Однак 4% пацієнтів повідомили про сухість у роті, а 14% повідомили про початок свербежу в місці пластиру 33 .
Місцевий гель
Місцевий гель (OTG) (Gelnique 1 г, Ватсон) - це препарат оксибутиніну, який вводять трансдермально. Він був затверджений FDA з січня 2009 року. Це легкозаймистий одноразовий гель, який наноситься на шлунок, плече, плече або стегно. Його слід застосовувати один раз на день, але ніколи в одному місці два дні поспіль. Його можна зберігати при кімнатній температурі подалі від тепла або вологи 34, 35. Він має спорідненість до рецепторів M1, M2, M3 та M4. У 76 клініках США було проведено рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з 789 пацієнтами старше 18 років (704 жінки [89,2%] та 85 чоловіків) із середнім віком 59 років. З пацієнтів 389 отримували гель оксибутиніну хлорид місцево, а 400 отримували плацебо один раз на день протягом 12 тижнів. Терміновість значно зменшилась у місцевій групі гелю порівняно з групою плацебо (-3,0 проти -2,5 на день, с 35 .
Супозиторії
Ретроспективне дослідження включало 25 пацієнтів з ВГА, які не переносили пероральних антихолінергіків та які отримували супозиторій оксибутиніну. Кожен супозиторій містив 5 мг оксибутиніну. На початку дослідження пацієнти застосовували супозиторій двічі на день. Загальна доза становила 5-20 мг. У дев'яти пацієнтів (36%) спостерігалося значне покращення більш ніж на 50%, а у 3 пацієнтів (12%) - незначне поліпшення. Найпоширенішими побічними ефектами були сухість у роті (48%) та запор (14,3%). Супозиторій оксибутинін є хорошою альтернативою для пацієнтів, які не переносять пероральні антихолінергічні засоби 36 .
Ендовезикальне закапування
Оксибутинін також можна вводити шляхом ендовезикального закапування. Ефект порівнянний з ефектом перорального прийому, але побічних ефектів менше. Рекомендована доза для дорослих - 5 мг оксибутиніну, розведеного в 10 мл в 30 мл фізіологічного розчину 37. Lehtoranta та ін. виявили клінічне покращення від 55% до 90% у пацієнтів, які отримували ВГА після введення оксибутиніну шляхом ендовезикальної інстиляції 38 .
Толтеродин L-тартрат
Троспій хлорид
Соліфенацин сукцинат
Дарифенацин
Фуморат фезотеродина
Імідафенацин
Імідафенацин (Staybla cp 0,1 mg [Ono] та Uritos cp 0,1 mg [Kyorin]) - новий антимускариновий препарат, затверджений для лікування ВГА в Японії в листопаді 2010 року. Він надає селективну дію на рецептори M3 та M1 та покращує терміновість, а також полакіурію. У нього мало побічних ефектів, таких як сухість у роті. Йокояма опублікувала результати рандомізованого, подвійного сліпого, контрольованого плацебо дослідження фази 3, проведеного в 158 медичних центрах Японії. Пацієнтів розподілили на дві групи. Група 1 отримувала 0,1 мг імідафенацину двічі на день протягом 12 тижнів, а група 2 отримувала плацебо. Відмічалося зниження рівня полакіурії (11,22 ± 2,17 проти 14,45 ± 2,85), ніктурії (p = 0,029), нічного діурезу (p = 0,0053) та кількості сечі, що вироблялася за ніч у групі, яка отримувала імідафенацин, порівняно з групою, яка отримав плацебо. Встановлено, що імідафенацин зменшує полакіурію, ніктурію та нічну поліурію 57 .
Пропантелін бромід
Пропантелін бромід (Pro-Banthine 15 мг і 30 мг) - це четвертинний амін, який чинить антимускаринову дію та блокує ганглії. Його слід вводити по 7,5 мг до 30 мг 3 5 разів на день натщесерце. Спочатку він був призначений для лікування виразки шлунка, гіпергідрозу та ВГА. Однак у багатоцентровому подвійному сліпому рандомізованому дослідженні не виявлено різниці порівняно з плацебо. Спостерігались лікарські взаємодії з дигоксином, антидепресантами, меперидином, хлорпромазином та кортикостероїдами. Побічними ефектами є сухість у роті, запор та затуманення зору. Застосування пропантеліну броміду протипоказано за наявності вузькокутової глаукоми 23 .
Пропіверин
Пропіверин (детрунорм 15 мг, мікронорма 15 мг) - це третинний амін, як і оксибутинін, з подвійним антихолінергічним та антикальцієвим ефектом. Контрольовані клінічні випробування підтвердили його ефективність, рівну ефективності оксибутиніну, з меншою ксеростомією, але ці дослідження проводились протягом коротких періодів часу. У дослідженні 221 пацієнта віком від 18 років, рандомізованих для прийому плацебо або 20 мг пропіверину один раз на день протягом 12 тижнів, терміновість була значно знижена у групі, яка отримувала пропіверин, порівняно з групою плацебо (46,0% проти 31,3%, р = 0,005) 59 .
Антидепресанти
Трициклічні антидепресанти, такі як іміпрамін (Тофраніл) або доксепін (Синекван, Адапін), іноді застосовуються при лікуванні ВГА, проте їх точний механізм не ясний. Вони надають центральну неврологічну дію типу антидепресантів, пригнічуючи зворотне захоплення серотоніну та норадреналіну, а також центральну та периферичну антихолінергічну дію. У сечовидільній системі вони надають антихолінергічну дію, що викликає розслаблення детрузора та альфа-адренергічну дію, що сприяє скороченню сфінктера уретри. Іміпрамін широко застосовується клінічно для лікування ВГА. Його можна застосовувати у вигляді 1-3 таблеток по 10 мг або 25 мг, з хорошими результатами у дорослих із сильним болем. Однак він викликає численні серцево-судинні побічні ефекти (ортостатична гіпотензія та аритмія), на додаток до тих, що пов'язані з антихолінергічними препаратами, що обмежує його призначення для цього показання 21, 22 .
Основним протипоказанням більшості цих антихолінергіків є вузькокутова глаукома. Таким чином, перед початком лікування бажана офтальмологічна консультація, особливо у випадках літніх суб’єктів, яких пропонують для тривалого лікування. Антихолінергічні препарати також слід вводити поступово, щоб зменшити їх побічні ефекти, часто відповідальні за припинення лікування.
У поєднанні з антихолінергічними препаратами поведінкове лікування може збільшити шанси на успіх. Це включає зміцнення мускулатури промежини, реабілітацію сечового міхура та поліпшення способу життя (відмова від куріння, полегшення запору, зменшення споживання кави, алкоголю, кислого або основного прийому рідини. За дві години до сну та втрата ваги) 60. Рекомендується збільшити інтервал між сечовипусканням, щоб придушити нагальність. Вправи на розслаблення м’язів тазового дна можуть зменшити активність тазового дна і рефлекторно полегшити симптоми невідкладності 60 .
В даний час дослідження зосереджені на інших лікарських засобах, таких як бета-2-адренергічні та бета-3-адренергічні агоністи (мірабегрон, ізопротенерол) 61 та антагоністи нейрокінінів, нейропептидів, широко задіяних у ЦНС та периферичних. Деякі дослідження показали наявність рецепторів NK2 у детрузорі, які можуть відігравати роль у HAV 62. Препарати, що відкривають калієві канали (наприклад, пінацидил, кромакалім та нокорандил), працюють на розслаблення гладкої мускулатури. Вони зменшують збудливість мембрани, впливаючи на ці канали в клітинній мембрані 63, і нейтралізують NGF, білок, який індукує диференціювання нейронів і виживання. Рівень ФГВ у ВГА в 10 разів вищий. Інтратекальне застосування анти-NGF AC пригнічує гіперрефлексію детрузора та SVD у щурів після пошкодження спинного мозку 64. Для так званої «тугоплавкої» HAV можуть бути запропоновані інші способи лікування: капсаїцин та резініфератоксин, ботулотоксин, електромоторне введення ліків (EMDA), транскутанна електростимуляція заднього великогомілкового нерва (TENS) та нейромодуляція сакральна. Ентероцистопластика збільшення може розглядатися як крайній засіб.
Висновок
Надмірно активний сечовий міхур - дуже поширений стан, але все ще недостатньо діагностується. Це суттєво впливає на якість життя, оскільки призводить до змін у повсякденній діяльності та психологічному та статевому профілі пацієнтів. Лікування в основному базується на антихолінергічних препаратах. Їх слід вводити поступово, залежно від рельєфу місцевості. На жаль, антихолінергічні засоби погано вибирають сечовий міхур, що пояснює появу побічних ефектів і швидкість припинення лікування. Сучасні дослідження антихолінергічних препаратів можуть підвищити їх селективність та покращити прогноз цієї патології.
Виноски
Конкуруючі інтереси: Доктора Карро, Асебан, Базіне, Найуї, Самір, Ухбі, Беддуч, Лезрек та Аламі заявляють про відсутність будь-яких конкуруючих фінансових або особистих інтересів.
Ця стаття була рецензована.