Антихолінергічний вплив Визнати, проаналізувати та мінімізувати PZ - Pharmazeutische Zeitung
| Естер Кізель |
| Івонна Пудріц |
| 10.02.2019 8:00 |
При оцінці антихолінергічного навантаження необхідно враховувати всі препарати, які використовує пацієнт./Фото: Adobe Stock/PhotoSG
Під час консультації старша клієнтка, пані Мейєр, скаржиться на біль у роті та на те, що вона не може її контролювати, незважаючи на різні домашні засоби та рекомендації лікарів. Вона запитує, чи в аптеці все ще є ідея покращити її симптоми.
Ще одна пацієнтка - 23-річна пані Круг, яка приходить в аптеку з проблемами зору. Під час розмови помічається, що її зіниці надзвичайно великі. Пані Круг каже, що вона щойно повернулася з круїзу вчора.
Пан Шульце, навпаки, є 88-річним, відомим постійним клієнтом. Його дружина повідомляє в аптеці, що останніми тижнями він стає все більш розгубленим і дезорієнтованим. Вона не знає, чи зможе вона залишитися вдома наодинці з ним, і відчайдушна, бо з її чоловіком справи раптом пішли вниз (приклади з посилань 1-3).
Далі ці приклади пацієнтів розглядаються більш докладно та пояснюється передісторія антихолінергічних препаратів.
Фармакологія антихолінергіків
Лікарські речовини з антихолінергічним діючим принципом фармакологічно ефективні при хворобі Паркінсона, судомних розладах, депресії та інших захворюваннях. Крім того, існує безліч інших препаратів, які ефективні на рівні нейромедіаторів без головного антихолінергічного активного принципу і, отже, можуть викликати антихолінергічні побічні ефекти. Загалом, як кажуть, понад 600 препаратів мають антихолінергічну дію (4).
Ацетилхолін як центральна та периферична речовина, що передає організм, має численні фізіологічні ефекти в організмі, що залежно від захворювання та препарату може бути бажаним, але також небажаним. Ацетилхолін зберігається у везикулах в нервових закінченнях. Після активації відповідного нейрона вивільняється ацетилхолін, а потім зв’язується як з мускариновими (підтипи від M1 до M5), так і з нікотиновими рецепторами (5, 6). Відбувається швидка деградація специфічною ацетилхолінестеразою та неспецифічною псевдохолінестеразою.
Постійно сухі очі і проблеми із зором? Можливо, це ліки./Фото: Shutterstock/fizkes
Нікотинові рецептори - це іонно-канали з лігандом. В основному вони містяться в нейронах центральної нервової системи (ЦНС) та гангліях, а також на нервово-м’язовій торцевій пластині (5, 6).
Мускаринові рецептори, навпаки, є рецепторами, зчепленими з білками G, які поділяються на п’ять підтипів. Рецептори М1 в основному знаходяться в нейрональних структурах (ЦНС, ганглії) і регулюють нейромедіацію, рецептори М2, особливо в серці (зниження частоти серцевих скорочень) та рецептори М3 в гладких м'язах (скорочення) та на екзокринних залозах (секреція). Рецептори М4 в основному розташовані в передньому мозку, гіпокампі та смугастому тілі. Ви берете участь у больовому процесі; їх подальша фізіологічна функція ще чітко не з’ясована. Рецептори М5 також в основному знаходяться в ЦНС. Вважається, що вони важливі для вазодилатації церебральних артеріол та вивільнення дофаміну в смугастому тілі (5, 6).
Більшість антихолінергічних препаратів неселективно зв’язуються з усіма рецепторами. Тільки спеціально розроблені урологічні засоби, такі як дарифенацин та соліфенацин, є (відносно) селективними антагоністами рецептора ацетилхоліну М3 (6). У таблиці 1 наведено найважливіший вплив антихолінергічних речовин на різні системи органів.
| світло | середній | важкий | |
| Область рота і горла | Сухість у роті | надокучлива сухість у роті, проблеми з мовою, зниження апетиту | Труднощі з жуванням, ковтанням, розмовою, пошкодження слизової, захворювання зубів і ясен, гіпотрофія |
| око | незначні порушення зору через розширення зіниці, чутливість до світла, сухість очей | Розлади акомодації, помітні порушення зору | підвищений ризик падіння, напад глаукоми, особливо при існуючій вузькокутовій глаукомі |
| Шлунково-кишкового тракту | зниження перистальтики та секреції в шлунково-кишковому тракті, сповільнення сповільнення шлунка сповільнене, запор | сильний запор, ілеус, зміна всмоктування ліків | |
| Сечовивідні шляхи | Розлад сечовипускання | Затримка сечі, інфекція сечовивідних шляхів (як результат) | |
| серце | почастішання пульсу | Порушення провідності, тахіаритмії, серцева недостатність, напад стенокардії | |
| шкіри | зниження потовиділення | Сухість шкіри | порушена терморегуляція аж до гіпертермії |
| ЦНС | Сонливість, слабкість, легка амнезія, труднощі з концентрацією уваги | Хвилювання, неспокій, розгубленість, погіршення пам’яті | сильне неспокій, дезорієнтація, збудження, галюцинації, марення, посмикування м’язів, гіперрефлексія, судоми, важкі когнітивні порушення, центральний антихолінергічний синдром |
Хоча антихолінергічні ефекти впливають на всіх пацієнтів, особливо страждають люди похилого віку, оскільки вони більш чутливі до антихолінергічних побічних ефектів, ніж молоді люди (8, 9). На додаток до вікового зменшення холінергічної передачі, відповідні препарати також виводяться повільніше із зниженою метаболічною здатністю та повільнішим виведенням (8, 9). Крім того, гематоенцефалічний бар’єр стає більш проникним з віком, так що можуть відбуватися більш високі концентрації ліків у центральній нервовій системі (10).
Водоспад - одна з найважливіших подій для людей похилого віку./Фото: Adobe Stock/toa555
Зокрема, центральні побічні ефекти, такі як порушення зору, сплутаність свідомості та тремор, можуть збільшити ризик падінь (8). Інші серйозні побічні ефекти включають тахіаритмії, галюцинації, когнітивні порушення та делірій (8). Інші побічні ефекти, такі як сухість у роті, запор та затримка сечі, як правило, не є клінічно серйозними, але можуть суттєво погіршити якість життя окремого пацієнта (8). Різні дослідження свідчать про підвищений ризик падінь, погіршення когнітивних функцій та делірію з підвищеним антихолінергічним навантаженням у пацієнтів старшого віку (11-15).
Виявлення антихолінергічного навантаження
Антихолінергічний вплив - це сума антихолінергічної активності всіх препаратів у пацієнта. Зазвичай береться до уваги кількість ліків, а також сила антихолінергічної активності окремих діючих інгредієнтів.
Антихолінергічне навантаження пацієнта можна виміряти різними способами. Найпоширенішим варіантом є розподіл ліків на категорії з відсутністю легкого, середнього та сильного антихолінергічного навантаження, які оцінюються від 0 до 3 балів (табл. 2). Якщо зараз розраховується антихолінергічне навантаження пацієнта, бали окремих препаратів додаються, щоб отримати загальний бал пацієнта.
Більшість досліджень слідує пропозиціям Бустані та його колег шукати альтернативи з меншим антихолінергічним навантаженням з оцінки 3 або вище (13). Якщо перехід на інші ліки неможливий, рекомендується розглянути питання про зменшення дози та контролювати пацієнта на наявність антихолінергічних побічних ефектів.
| Аклідиній (інх), альпразолам, ампіцилін, аріпіпразол, азенапін, атенолол, азатіоприн, баклофен, беназеприл, бетаксолол, бісакодил, бромокриптин, бупропіон, каптоприл, клекоксиб, цетиризин, клакоксилопрапрамін, хлорид, хлорид, Desloratadine, дексаметазон, декстрометорфан, діазепам, дигітоксин, дигоксин, дилтіазем, диметинден, дипіридамол, домперидон, доксиламіну, ентакапон, есциталопрам, еторикоксиб, фамотидин, фентаніл, flamotidine, fentamepazine, fluxo-uramupamine, gentametinepyramup, flunoszemepazine, flunoszemepoxamine, flunoszemepox, flunoszemepox, flunos (інх), гвайфенезин, гідралазин, гідрокортизон, іпратропій (ін), ізосорбід динітрат, ізосорбід мононітрат, кеторолак, лансопразол, левоцетиризин, леводопа, літій, лоратадин, лоразепам, метформоламіпрометил, метокарболін, метокарболін, Наратриптан, ніфедипін, оксазепам, оксикодон, паліперидон, панкуроній, перфеназин, фенобарбітал, Піперацилін, праміпексол, преднізолон, преднізон, прометазин, псевдоефедрин, хінідин, рисперидон, ротиготин (гіпс), селегілін, сертралін, суматриптан, темазепам, тіотропій (інх), трандолаприл, трандоламіцин, тразолафен, тризола, тризола. Варфарин, зипразидон, золмітриптан | Амантадин, Карбамазепін, Циметидин, Галоперидол, Лоперамід, Локсапін, Мапротилін, Метадон, Оланзапін, Опіпрамол, Оксарбазепін, Пароксетин, Петидин, Пімозид, Кветіапін, Ранітидин, Теофілін, Трамадолін | Амітриптилін, атропін, хлорфенірамін, клемастин, кломипрамин, клозапін, ципрогептадин, darifenacine, дименгидринат, діфенгідрамін, доксепин, фезотеродін, флавоксат, гидроксизин, іміпрамін, левомепромазин, tcyclifenine, propybenine, oxybutyramine, solybutynine, oxybutyramine, prodriptylamine, про-triptidine, throcytylamine, throcytylamine, про-triptylamine, про-phenadrin, oxybopolizidine, proheptadine, prodriptylin, ципрогептадин, prodriptine Толтеродин, тригексифенідил, триміпрамін, троспій |
Поділ на категорії нехтує важливими факторами, такими як прийнята доза та частота прийому. Одним із методів, який враховує прийняту дозу, є індекс лікарської навантаження (DBI) (16). Для того, щоб розрахувати DBI, на додаток до прийому ліків, включаючи дозу (D), необхідна мінімальна добова доза (δ). DBI антихолінергічного препарату розраховується за такою формулою:
Це призводить до значення 0,5 до 1 у дозволеному діапазоні дозувань для кожного антихолінергічного препарату або від 0 до 0,5, якщо не досягнуто дозволеної мінімальної дози. Для розрахунку загальної DBI додаються значення окремих препаратів. На жаль, наразі немає (опублікованого) граничного значення, вище якого препарат слід перевіряти та, можливо, змінити. Застосування DBI вимагає більше інформації та більших обчислювальних зусиль порівняно з розподілом на категорії.
Повернімось до прикладів пацієнта
Повернемось тепер до пацієнтів в аптеці, про які згадувалося на початку.
Випадок 1: біль у роті
Фармацевт запитує пані Майєр про її нинішні ліки і дізнається, що вона, серед іншого, приймає оксибутинін та димедрол (табл. 3). Димедрол було призначено дерматологом, з яким вона проконсультувалась попереднього тижня через болючість у роті. Оскільки вона також приймала це, симптоми погіршились. Погляд у рот клієнта показує, що язик виглядає дуже сухим. Пані Мейєр підтверджує, що крім болю, у неї дуже суха рот і випиває до трьох літрів води на день.
Фармацевт пояснює пацієнту, що антихолінергічні побічні ефекти оксибутиніну та димедролу можуть бути причиною сухості та болю в роті. Проконсультувавшись із своїм сімейним лікарем, пані Майєр припиняє приймати ліки та через кілька тижнів повідомляє, що її симптоми повністю вщухли.
Сухість у роті є найпоширенішим периферичним побічним ефектом антихолінергічних препаратів і може мати значний вплив на якість життя, включаючи проблеми з мовленням, труднощі з харчуванням та наявність протезів (18).
Оскільки оксибутинін застосовувався через нетримання сечі, зараз необхідний аналіз ризику та користі пані Майєр та її лікаря щодо того, як діяти далі. Навіть якщо всі спазмолітичні урологічні агенти класифікуються як такі, що мають сильний антихолінергічний ефект (табл. 2), більш специфічні активні інгредієнти, такі як соліфенацин та дарифенацин, а також сполуки четвертинного амонію, такі як хлорид троспію, можуть мати менше побічних ефектів.
Загалом, ефект усіх урологічних препаратів слід ретельно контролювати на початку терапії; Наприклад, журнал туалету показує, як часто у пацієнта виникає бажання мочитися і ходить до туалету (19). Продовження прийому ліків має сенс лише в тому випадку, якщо симптоми покращуються. Нефармакологічною альтернативою є навчання в туалеті та/або використання прокладок для нетримання сечі (6).
Зміна лікарського засобу, багатого на побічні ефекти, повинна бути ретельно продумана та ретельно здійснена./Фото: Adobe Stock/Ocskay Mark
Випадок 2: порушення зору
Окрім оральної контрацепції, пані Круг довго не приймає жодних ліків. За останні кілька днів вона не прийняла нічого, як потрібно. Коли його точніше запитують про інші форми медицини, такі як очні краплі, мазі або пластири, фармацевт дізнається, що їй на кораблі дали пластир із скополаміну проти хвороби подорожі. Напередодні вона змінила штукатурку останній день на морі, а потім забула про неї. Крім того, вона не може виключити можливість того, що, можливо, вона торкнулася пальців очей після наклеювання пластиру. Фармацевт радить фрау Круг зняти пластир в аптеці. Наступного дня вона повідомляє, що проблеми із зором повністю вщухли.
Вважається, що випадковий перехід скополаміну в око спричинив місцевий антихолінергічний ефект на око. Однак антихолінергічні препарати, що приймаються систематично, також можуть викликати побічні ефекти в оці. Тут, перш за все, слід згадати розширені зіниці, сухість очей, затуманення зору та підвищений внутрішньоочний тиск (8).
У пацієнтів з вузькокутовою глаукомою розширення зіниці, спричинене антихолінергічними препаратами, може навіть призвести до гострого нападу глаукоми. Тому неліковані вузькокутові глаукоми є протипоказанням до застосування антихолінергічних засобів (20). Хоча більш поширена форма відкритокутової глаукоми не повинна створювати проблем, особливо у пацієнтів з вузькокутовою глаукомою або попереднім нападом глаукоми, перед застосуванням антихолінергічних препаратів необхідна консультація офтальмолога (20).
Випадок 3: посилення плутанини
Пані Шульце каже, що вони з чоловіком, який страждає на хворобу Альцгеймера, два тижні тому звернулися до психіатра. Він діагностував депресію і призначав різні ліки (табл. 3). Тепер їй довелося викликати швидку допомогу вранці, оскільки її чоловік був більш розгублений, ніж зазвичай, вночі, мав галюцинації одночасно і був активний у будинку всю ніч і не міг заснути. Швидка допомога доставила її чоловіка до лікарні; там він потрапив до реанімації через марення.