Атипові нейролептики - фармацевтична критика - Інформація в Інтернеті
Атипові нейролептики
Огляд
Наступний огляд призначений для спроби оцінити значення так званих атипових нейролептиків, з особливим врахуванням фармакотерапії шизофренічних розладів.
Загалом група речовин, відомих як нейролептики, сьогодні, безперечно, є терапією вибору при шизофренічних розладах, навіть якщо ентузіазм, можливо, дещо послабився з моменту його введення в 1950-х роках. Безперечна ефективність щодо (продуктивних) психотичних симптомів компенсується недостатнім впливом на негативні симптоми або на когнітивні порушення, стійкість до терапії та різні небажані ефекти. Нейролептики також виявляють себе в тривалому лікуванні з точки зору захисту від рецидивів; Однак небажані ефекти, зокрема, погіршують прийняття з боку тих, кого лікували. Раннє лікування сприятливо впливає на подальший прогноз; Поки що неліковані пацієнти в цілому краще реагують на нейролептичні препарати, але також більш чутливі до екстрапірамідних розладів
Однак загалом нейролептики - це одне conditio sine qua non при лікуванні шизофренічних розладів, беручи до уваги додаткові психотерапевтичні та психосоціальні підходи. (1) Серед них когнітивна терапія, поведінкова терапія та психоосвітня турбота про сім'ю досягають доведеного та відповідного результату.
Що таке атипові нейролептики?
Вже кілька років нейролептики маркуються ярликом "атиповий", що відрізняється від "звичайних" нейролептиків, таких як галоперидол (Haldol® та ін.) менше екстрапірамідних побічних ефектів та підвищена ефективність у разі негативних симптомів слід розрізняти. (Детальніше про позитивні та негативні симптоми див. Нижче в розділі "Мінусові симптоми").
Це різнорідна група. Клозапін (Leponex®) можна назвати прототипом. Це речовина, яка є не лише на сьогодні найкраще задокументованою в цій групі, але і вважається найбільш ефективною. Структурно та фармакологічно тісно пов’язані з клозапіном Оланзапін (Zyprexa®) та Кветіапін (Seroquel®). Рісперидон (Risperdal®) - також відносно добре задокументована речовина, але має дещо інші властивості. Амісульприд (Solian®), похідне відомого сульпіриду (Dogmatil®), суттєво відрізняється від інших речовин у групі. Інші атипові нейролептики, такі як зипразидон, ще не впроваджені в Швейцарію.
Те, що ці речовини відповідають вимогам щодо більш сприятливого співвідношення ефективності та побічних ефектів, ніж "звичайні" нейролептики, поки що визнано лише частково. Зрештою, вважається доведеним, що атипові нейролептики менше екстрапірамідних розладів причина. Більшість також не викликають значної гіперпролактинемії. В інших сферах, таких як негативні симптоми або когнітивні порушення, ще не доведено чітких групових переваг. Дослідження, яке викликало неабиякий ажіотаж, навіть загалом ставить під сумнів переваги атипових нейролептиків, але навряд чи може повністю відповідати методологічним критеріям. (2)
Також питання якого Механізми дії на основі "атипії" не можна відповісти ні однозначно, ні однозначно. Загалом можна стверджувати, що нейролептики є антагоністами дофамінових рецепторів D 2 як у мезолімбічній системі (основний ефект), так і в нігростріатальній системі (включаючи екстрапірамідні побічні ефекти).
Інше пояснення ґрунтується на механізмі "вдари і біжи", тобто атипові нейролептики знову швидше дисоціюють від окупованих рецепторів. Це уможливить переривчасту ендогенну активність дофаміну в нігростріатальній системі і, таким чином, зменшить відповідні побічні ефекти. (3)
Віддалення кривих дози-ефекту від антипсихотичних ефектів або екстрапірамідних побічних ефектів має бути нетиповим. Однак високі дози атипових нейролептиків викликають екстрапірамідні розлади так само часто, як і звичайні речовини. Тільки за допомогою клозапіну неможливо досягти будь-яких рецепторних занять, необхідних для екстрапірамідних симптомів, навіть у найвищих дозах.
Окремі речовини
Новіші атипові нейролептики детально обговорювались у попередніх виданнях цього журналу; тут слід лише короткий огляд.
Профіль зв'язування рецепторів кветіапіну (Seroquel®) також різноманітний. (6)
Спочатку слід очікувати седації, а іноді - в результаті блокування адренергічних рецепторів 1 - ортостазу, саме тому рекомендується титрування дози від 50 мг на день до 300-400 мг на день. Через короткий період напіввиведення (близько 7 годин) щодня потрібно дві-три дози. Згідно з метааналізом, опублікованим у 1999 р., Кветіапін (аналог оланзапіну та рисперидону) виявляється рівним звичайним нейролептикам з точки зору бажаного ефекту та перевершує екстрапірамідні розлади. (7) Спектр побічних ефектів значною мірою відповідає спектру оланзапіну; не слід очікувати гіперпролактинемії, а збільшення ваги. Окремі випадки подовження інтервалу QTc та нейтропенії також були описані для кветиапіну.
| Рісперидон |
З рисперидоном (Risperdal®) можна очікувати лише декілька екстрапірамідних розладів у діапазоні доз 2-4 мг/добу, рекомендованих сьогодні, на відміну від набагато вищих доз (8-12 мг/добу), які застосовували на початку (8), але жодної (9) Рисперидон - єдиний з атипових нейролептиків, який продемонстрував свою ефективність у низьких дозах (1 мг на день) навіть у людей з деменцією. Збільшення ваги частіше зустрічається з рисперидоном, ніж із звичайними нейролептиками, але значно рідше, ніж з іншими атиповими нейролептиками. Однак седація, ортостаз і тахікардія також поширені. Гіперпролактинемія також спостерігається відносно часто, хоча її клінічна значимість є суперечливою. Можливе продовження часу QTc та (мабуть, дуже рідкісний) розвиток діабету.
Амісульприд (Solian®) зафіксований досить скромно у порівнянні з іншими атиповими нейролептиками. (10) Виробник рекомендує застосовувати від 400 до 800 мг/добу при гострих шизофренічних розладах. Препарат випробовували у дуже різних дозах, і у високих дозах (800-1000 мг/добу), як кажуть, відповідає звичайним нейролептикам з точки зору плюсичних симптомів. (12) Амісульприд, очевидно, викликає екстрапірамідні розлади рідше, ніж галоперидол, але частіше гіперпролактинемія. Спостерігали збільшення ваги, шлунково-кишкові симптоми, гіпотонію, епілептичні напади та поодинокі випадки подовження інтервалу QTc.
Індивідуальні запитання
З неоднорідним визначенням у цьому відношенні, до 40% пацієнтів із звичайними нейроплетиками демонструють стійкі психотичні симптоми, а до 60% мають значні залишкові симптоми. Щонайменше 30% цих людей, а згідно з недавніми дослідженнями, навіть до 70% (особливо при більш тривалих періодах прийому ліків) отримують користь від клозапіну. (13) Щодо нових речовин (оланзапін, рисперидон) є аналогічні перші вказівки, але аж ніяк не безперечні докази. Ця загальна оцінка нещодавно була підтверджена в подальшому мета-аналізі. (Літ)
У разі шизофренічних розладів позитивні/плюсові симптоми можна диференціювати від негативних/мінусових симптомів. Позитивні симптоми серед іншого приписуються: галюцинації (особливо у формі слухання голосів або звучання думок), маячня (як маячне сприйняття або ідея, як поширення, натхнення та відступ думок), химерна поведінка та формальні розлади мислення (від розслаблення асоціацій до повного розпаду думок/невідповідності) ). Мінусові симптоми включає, серед іншого, згладжування афекту, збіднення мови (формально та з точки зору змісту), зниження потягу та соціального відсторонення.
Чітка оцінка лікарської ефективності нейролептиків ускладнюється термінологічною неточністю: як правило, слід розрізняти «первинні» мінусові симптоми (у вужчому розумінні дефіциту або залишкові симптоми), тобто, як результат самих плюсів, від побічних ефектів препарату. (включаючи екстрапірамідні розлади), дисфоричний або депресивний настрій або психосоціальна депривація. Клозапін має сприятливий ефект у порівнянні з галоперидолом, але це, зрештою, обумовлено значно більш вираженими (вторинними) негативними симптомами при галоперидолі. (15) У загальній оцінці поліпшення застосування клозапіну стосується лише вторинних негативних симптомів в інших дослідженнях. (13) Дослідження оланзапіну та інших атипових нейролептиків також мають подібні обмеження.
Когнітивні порушення
У 40 - 60% пацієнтів із шизофренічними розладами можуть бути продемонстровані вимірювані нейропсихологічні дефіцити (особливо увага та концентрація, мнестична та виконавча діяльність). Додаткові когнітивні порушення з’являються у звичайних нейролептиків. Клозапін, навпаки, покращує індивідуальні когнітивні функції (16), однак, не повторюється у всіх дослідженнях. (17) Однак поки що можна лише припустити, що нові атипові нейролептики "обіцяють поліпшення когнітивних функцій".
Пізня дискінезія
Пізні екстрапірамідні розлади можуть виникнути через три-шість місяців прийому нейролептичних препаратів, але вони, як правило, є результатом багаторічного лікування; залежно від діагностичного порогу - близько 30% через п’ять років і близько 50% через десять років. Відповідно, необхідні адекватні довгострокові дослідження, які недоступні для нових атипових нейролептиків. Однак вважається, що пізні дискінезії частіше виникають, коли ранні дискінезії вже проявилися. І навпаки, залишається сумнівним, чи менша кількість ранніх екстрапірамідних розладів, які цілком підтверджуються новими атиповими нейролептиками, дозволяють зробити висновок, що ризик пізньої дискінезії менший. Пізня дискінезія рідко виникає при застосуванні клозапіну.
Запізнілі дискінезії з часом можуть відрізнятися за ступенем тяжкості, але рідко повністю проходять. Документоване ефективне лікування недоступне: "Профілактика - найкраще лікування". Як уже згадувалося, при переході на клозапін іноді можна досягти покращення. Є подібні показання для оланзапіну та меншою мірою для рисперидону.
Порушення обміну речовин
Збільшення ваги та порушення обміну глюкози або ліпідів приділяють все більшу увагу. Збільшення ваги помітно проявляється при клозапіні, але навряд чи менше при оланзапіні та кветіапіні, рисперидон займає середнє положення. Гіперліпідемії спостерігаються при застосуванні клозапіну, оланзапіну та кветіапіну. Загалом частота діабету збільшується у хворих на шизофренічні розлади. Клозапін і оланзапін підозрюються як причина гіперглікемії або цукрового діабету частіше, ніж кветіапін та рисперидон.
Окрім галактореї, гіперпролактинемія також пов’язана з порушеннями менструального циклу та статевими дисфункціями. При застосуванні клозапіну, оланзапіну та, можливо, також кветіапіну, в кращому випадку слід очікувати тимчасове збільшення, амісульприду або рисперидону, з іншого боку, спостерігаються подібні чіткі, дозозалежні та постійні підвищення рівня пролактину, як і у звичайних нейролептиків.
Геріатричні міркування
У людей похилого віку з шизофренічними розладами атипові нейролептики мають такий же ефект, як високопотужні звичайні речовини. Виняток: клозапін більше не доступний через його більш широкий, головним чином антихолінергічний спектр побічних ефектів. При деменції лише рисперидон офіційно схвалений як "обмежена у часі фармакотерапевтична добавка". "Йти повільно і залишатися низьким" залишається чинним; оптимальна доза рисперидону становить 1 мг (деменція) або 2 мг на добу (шизофренічні та шизо-афективні розлади). При цих дозах не слід очікувати продовження часу QTc. При пізній дискінезії фактором ризику є не лише тривалість лікування нейролептиками, а й вік; однак поширеність спонтанної дискінезії зростає з віком.
Оскільки атипові нейролептики також мають седативний ефект, вони можуть бути корисними при гострому лікуванні проти збудження, тривоги або безсоння. Ефективне зменшення позитивних симптомів, ймовірно, буде повністю розвинене у більшості пацієнтів лише через кілька тижнів. Однак часи зовсім інші; через два-шість тижнів зазвичай повинен бути досягнутий максимальний ефект. Незрозуміло, чи існують якісь реальні відмінності між різними Сусбстанценами у цьому плані.
Іноді виражене клінічне враження про те, що нові атипові нейролептики менш (швидко) ефективні при гострих психотичних, збуджених станах, не може бути підтверджено в дослідженнях: (19) Комбінація 2 мг рисперидону у рідкій формі та 2 мг лоразепаму (Temesta®) є Ефективність подібна до внутрішньом’язової ін’єкції 5 мг галоперидолу та 2 мг лоразепаму протягом 30-60 хвилин перорального прийому. Подібним чином, в середньому 15 мг оланзапіну через три дні не суттєво відрізняється від середнього значення 15 мг галоперидолу з точки зору ефекту у людей із збудженими станами. (Lit)