Аутоімунний гепатит - Swiss Medical Review
резюме
Аутоімунний гепатит - це системне захворювання, яке важко розпізнати через його різну клінічну картину та гістологічні особливості, які не є суто специфічними. Кілька нових аутоантитіл, а також нещодавно спрощені діагностичні критерії можуть дозволити лікарю первинної ланки прогресувати в процесі діагностики. Це тим важливіше, що недіагностований і тому нелікований аутоімунний гепатит має поганий прогноз, а імунодепресивна терапія в переважній більшості випадків призводить до ремісії.
Вступ
Патогенез
Патогенез HAI до кінця не вивчений, але гіпотеза передбачає генетичну схильність, включаючи, зокрема, гени основного комплексу гістосумісності (HLA). Наприклад, для IHA типу 1 у Північній Америці та Європі алелі HLA-DR3 та HLA-DR4 будуть фактором сприйнятливості. На рівні навколишнього середовища імунна відповідь на тригер, який утворюється зовнішнім збудником, наркотиком або токсином, може помилково націлювати структурно подібні внутрішні компоненти (молекулярна мімікрія). Цей збій імунної толерантності призвів би до вродженої та набутої імунної відповіді, яка була б самопідтримуваною. У разі порушення функції регуляторних Т-клітин, які, крім усього іншого, запобігають аутоімунітет, механізм руйнування гепатоцитів може зберігатися. Останній опосередковується у HAI цитотоксичними Т-лімфоцитами (CD8 + T), цитокінами, що секретуються лімфоцитами Th1, моноцитами, макрофагами, NK-лімфоцитами та активацією комплементу. 7 Аутоантитіла, які шукаються для діагностики HAI, схоже, не виконують патогенної ролі.
Клінічна презентація
Майже третина пацієнтів з ВАІ протікають безсимптомно, що може сприяти пізньому розпізнаванню захворювання у стадії цирозу в 25% випадків. 8 Початок захворювання часто підступний, з наявністю неспецифічних симптомів та ознак (астенія, гарячковий стан, відсутність апетитності, нудота, аменорея, висип, артралгія переважно в дрібних суглобах) або пов’язане з ураженням печінки (біль у животі, жовтяниця, гепатомегалія, спленомегалія). Втрата ваги та свербіж досить рідкісні, що суперечить HAI. Часто це привертає увагу лікаря хронічне (> 3 до 6 місяців) підвищення рівня трансаміназ (ASAT, ALAT). Рідше HAI може проявлятися як фульмінантний гепатит (жовтяниця, трансамінази> 1000 МО/л). 9
Супутні захворювання
Більше ніж у третині випадків з ІГА можуть бути пов'язані інші запальні захворювання, такі як аутоімунний тиреоїдит, целіакія, виразковий коліт та ревматоїдний артрит. Рідше ми також можемо виявити зв'язок з діабетом 1 типу, системним червоним вовчаком, змішаним коннективітом, синдромом Шегрена, системним склерозом, гемолітичною анемією, ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою, вітіліго або полігландулярним синдромом ауто - імунний тип 1. 10.11
Синдроми, що перекриваються, з іншими аутоімунними захворюваннями печінки
У деяких пацієнтів спостерігаються особливості HAI та ознаки холестатичної хвороби із підвищеною лужною фосфатазою та/або білірубіном. І навпаки, можна також мати справу з клінікою первинного біліарного цирозу (PBC) або первинного склерозуючого холангіту (PSC) з елементами HAI. В обох випадках ми говоримо про синдром перекриття. Біопсія печінки не завжди відрізняє HAI від інших аутоімунних захворювань печінки. 12.13
Діагностичний
Діагностика HAI базується на клінічних даних, серологічних маркерах, гістології та виключенні інших захворювань, які можуть проявлятися як хронічний гепатит або цироз. Ми маємо на увазі, зокрема, інші аутоімунні гепатопатії (PBC, CSP), вірусний гепатит, алкогольні, токсичні (наркотики), а також деякі спадкові захворювання (хвороба Вільсона, дефіцит антитрипсину альфа-1) (Таблиця 1). HAI класифікується на типи 1 і 2 відповідно до профілю виявлених аутоантитіл.
Диференціальні діагнози аутоімунного гепатиту
Лабораторні обстеження
Лабораторні дослідження часто виявляють значне збільшення рівня трансаміназ (ASAT, ALAT). Білірубін та лужна фосфатаза, як правило, нормальні або лише незначно підвищені. 14 В іншому випадку слід шукати синдром перекриття PBC або PSC. Збільшення гамма-глобуліну виявляють у 90% випадків, при цьому IgG у 1,5-3 рази перевищує норму у 85% пацієнтів з ГАІ. Підвищений гама-глобулін виявляється при всіх хронічних захворюваннях печінки, але найчастіше на нижчих рівнях, ніж при ІГА. Механізм включає знижений кліренс клітинами Купфера антигенів, що доставляються через портальну венозну систему, що призводить до збільшення експозиції в системному кровообігу та в місцях вироблення антитіл. Як результат, збільшення рівня IgG відбувається скоріше через захворювання печінки, а не навпаки.
Імунологічні маркери та класифікація
Імунологічні маркери дозволяють одночасно уточнювати діагноз, певною мірою оцінювати прогноз і класифікувати HAI як тип 1 або 2 (таблиця 2). Однак не встановлено, що ці два типи є окремими клінічними або патологічними утвореннями. Ця відмінність використовується, перш за все, для диференціації однорідних серологічних груп під час клінічних досліджень або для прогнозування, знаючи, що стійкість до лікування частіше зустрічається у типу 2. Крім того, у 10-25% випадків у пацієнтів з ГАІ низький або не виявляється рівень аутоантитіл . Раніше їх класифікували під терміном криптогенний хронічний гепатит. Ці пацієнти мають однакову клініку та реагують на лікування подібно до типів 1 та 2 HAI.
Класифікації аутоімунного гепатиту
Аутоімунний гепатит 1 типу
На тип 1 (класична форма) припадає близько 75% випадків HAI. Антинуклеарний фактор (ANF), виявлений у понад 90% випадків, не дуже специфічний. Наявність антигладких м’язових антитіл може іноді диференціювати HAI від системної червоної вовчака. Антиактинові антитіла є більш специфічними та більш чутливими, ніж гладка антим’язова тканина. Їх наявність пов’язана з несприятливим прогнозом. Анти-SLA або анти-SLA/LP (антиген печінки/розчинні антитіла печінки і підшлункової залози) є найбільш специфічним маркером захворювання. Це виявляється у 10-30% дорослих з HAI типу 1. p-ANCA (перинуклеарні нейтрофільні антицитоплазматичні антитіла) також можуть бути виявлені, але їх дослідження має обмежену діагностичну цінність, оскільки дослідження антимітохондрій (як правило, виявляються в PBC, але також від 5 до 20% типу 1 HAI). Рідна анти-ДНК, відносно специфічний маркер системного червоного вовчака, також може спостерігатися у IHA типу 1.
Аутоімунний гепатит 2 типу
HAI тип 2 ще частіше вражає молодих жінок (табл. 2). Специфічні аутоантитіла спрямовані проти епітопу цитохрому P450 (IID6), що знаходиться в мікросомах печінки та нирок (анти-LKM-1) або в цитозолі печінкових клітин (антитіла до печінкового цитозолу, 1, анти-LC1). Анти-LKM-1 може бути поодинці або в поєднанні з анти-LC1 або анти-SLA/LP. 15
Біопсія печінки
Гістологічний вигляд HAI - це хронічний гепатит з деякими характерними ознаками, які можуть допомогти в діагностиці, але які не є цілком конкретними. Гістологічної різниці між двома типами HAI немає. Це найчастіше поєднання портального та перипортального запалення (як правило, переважно плазматичних клітин), асоційоване з так званим інтерфейсним гепатитом (рис. 1). Зазвичай немає пошкодження жовчних проток. Останній скоріше викликав би синдром перекриття з CPB або CSP.
Портальний та перипортальний запальні інфільтрати (коло), що складаються з лімфоцитів, макрофагів та плазматичних клітин, пов’язаних з інтерфейсним гепатитом (прямокутник), типовий для аутоімунного гепатиту.
Зображення та інтерпретація надані доктором Маттео Монтані, Histologie und Pathologie Institut, Inselspital, Берн.
Діагностичний бал
Діагностичний бал був опублікований IAIHG (Міжнародною групою аутоімунних гепатитів) у 1993 році 4 та переглянутий у 1999 році. 16 Наразі існує нова перспективна оцінка ретроспективних досліджень. 17 Навіть якщо це ще не було затверджено перспективно, воно завдяки своїй простоті має перевагу в тому, що є більш придатним для скринінгу, який проводить лікар (таблиця 3). Його чутливість була б більше 85%, а специфічність - 95%, що робить його, перш за все, хорошим інструментом виключення. У клінічній практиці в деяких невизначених випадках реакція на короткий курс кортикостероїдної терапії може бути корисною для постановки діагнозу. 5
Спрощені діагностичні критерії аутоімунного гепатиту
Лікування
Прогноз нелікованої ВАІ порівняно поганий. На відміну від них, імунодепресивна терапія ефективна в 65-80% випадків. 7 Якщо показання для лікування всіх дітей, а також хворих на ГАІ з помірним або важким запаленням (АСТ> 5-кратна норма, гама-глобулін> 2-кратна норма, біопсія печінки, що виявляє конфлюентний некроз), є чітким, чи потрібно лікувати безсимптомних дорослих чи ні, з єдиною ознакою легкого інтерфесійного гепатиту, менш очевидний, і його слід обговорювати в кожному конкретному випадку. Пацієнтів з неактивним цирозом не потрібно лікувати. Нелікованого пацієнта слід спостерігати кожні три-шість місяців та проводити нову гістологічну оцінку протягом двох років. 5
Кортикостероїдна терапія та імунодепресанти
Спостереження та тривалість лікування
Моніторинг, що проводиться спільно імунологами та гепатологами, базується на клінічній та біологічній відповіді з використанням трансаміназ та IgG. Біологічна та гістологічна ремісія досягається рідко до дванадцяти місяців. Отже, тривалість лікування становить мінімум два роки, тоді перед оцінкою можливого припинення рекомендується біопсія печінки. Дійсно, у багатьох пацієнтів все ще спостерігається інтерфейсний гепатит, незважаючи на нормалізацію рівня трансаміназ та IgG, що вимагає подальшого лікування. Знаючи, що більшість пацієнтів рецидивують у місяці після переривання лікування, потенційні ризики/переваги продовження лікування у низькій дозі, яка часто є достатньою для контролю захворювання, повинні оцінюватися в кожному конкретному випадку. У педіатричних випадках доцільно продовжувати терапію довгостроково. 5
Супутні методи лікування
Перед початком імунодепресивної терапії рекомендується вакцинація проти гепатитів А і В. Через кортикостероїди показаний офтальмологічний моніторинг, а також профілактика індукованого кортикостероїдами остеопорозу кальцієм, вітаміном D та, можливо, бісфосфонатами. 6
Трансплантація
Пацієнтів з фульмінантним гепатитом, що загрожує виживанню, слід направити до спеціалізованого центру з потенційної трансплантації печінки, який може бути показаний за тими ж критеріями, що й для інших гепатопатій. Дивно, але частота рецидивів HAI спостерігається у 10–35% реципієнтів, незважаючи на імунодепресивне лікування. Також були описані нові випадки HAI у пацієнтів з трансплантацією. 5,6 Однак HAI залишається чудовим показником для трансплантації із рівнем виживання 90% через п'ять років та 75% через десять років. 19
Ускладнення
Як і портальна гіпертензія та клітинна недостатність, гепатоцелюлярна карцинома є потенційним ускладненням ІГА на стадії цирозу. Тому кожні шість місяців рекомендується проводити скринінг УЗД печінки. 5
Висновок
Аутоімунний гепатит - рідкісне захворювання, етіопатогенез якого ще не з’ясований. Навіть якщо лікування за останні роки мало що змінилося, останні досягнення діагностики полегшили виявлення цієї хвороби. Майбутні рандомізовані дослідження з новими імунодепресивними та біологічними методами лікування повинні дозволити кращу терапію пацієнтів, особливо у випадку резистентності, протипоказання або непереносимості кортикостероїдів або азатіоприну. Тому рекомендується направляти цих пацієнтів до спеціалізованого центру для спільного лікування імунологами та гепатологами.
Автори не заявили про конфлікт інтересів стосовно цієї статті.
Практичні наслідки
> Аутоімунний гепатит частіше вражає молодих жінок, але може вражати будь-яку національність, вік та обидві статі
> Ознаки та симптоми не дуже специфічні, і одна третина пацієнтів протікає безсимптомно. На жаль, це сприяє пізньому виявленню хвороби, іноді в стадії цирозу
> Є нові спрощені результати діагностики, які можуть бути корисними для лікаря первинної медичної допомоги
> Аутоімунний гепатит може бути пов'язаний з іншими системними захворюваннями, на які також слід звернути увагу, такими як виразковий коліт, аутоімунний тиреоїдит, целіакія та ревматоїдний артрит
> Імунодепресивні методи лікування часто є ефективними і часто допомагають запобігти прогресуванню до цирозу
Бібліографія
Анотація
Аутоімунний гепатит - це системне захворювання, яке важко діагностувати через високу мінливість клінічних проявів та деякі неспецифічні гістологічні особливості. Нещодавня ідентифікація додаткових аутоантитіл, що використовуються як серологічні маркери, а також спрощені діагностичні критерії повинні допомогти лікарю первинної медичної допомоги просунутися в процесі діагностики. Ці прогреси мають вирішальне значення, оскільки недіагностований і тому нелікований аутоімунний гепатит має поганий прогноз, тоді як імунодепресивна терапія в більшості випадків призводить до ремісії.