Аутосомно-домінантний полікістоз нирок
Аутосомно-домінантний полікістоз нирок
Вперше опубліковано: 25 березня 2020 р
Редакційна група: MEDICHUB MEDIA
ДВА: 10.26416/Med.133.1.2020.3000
Анотація
Аутосомно-домінантне полікістоз представляє найбільш часто зустрічається нефрологічну патологію серед генетичних захворювань нирок. Характеризується появою та неконтрольованим зростанням ниркових кіст внаслідок мутації, що відбувається в одному з генів PKD1 та PKD2. Часто ця нефрологічна патологія супроводжується позанирковими проявами, тому ведення цих пацієнтів вимагає комплексного підходу з боку нефролога, кардіолога та загального лікаря.
Резюме
Аутосомно-домінантний полікістоз є найпоширенішою нефрологічною патологією серед генетичних захворювань нирок. Характеризується неконтрольованим появою та зростанням ниркових кіст внаслідок мутації одного з генів PKD1 та PKD2. Часто ця нефрологічна патологія супроводжується позанирковими проявами, тому ведення пацієнта вимагає комплексного підходу з боку нефролога, кардіолога та сімейного лікаря.
Аутосомно-домінантний полікістоз нирок (ADPKD) є найпоширенішим генетичним захворюванням серед нефрологічних захворювань. У всьому світі на нього страждають від 4 до 7 мільйонів пацієнтів, що виявляється в 7-15% випадків пацієнтів, які потребують гемодіалізу. Поширеність захворювання в Європі становить 2,7: 10 000, згідно з нещодавно опублікованим мета-аналізом, який однаково вражає обидві статі (1) .
1. Етіопатогенез
ADPKD - це стан, що характеризується насамперед появою та неконтрольованим зростанням кіст на нирковому рівні двосторонньо, що пов’язано зі змінною швидкістю з різними позанирковими проявами.
Поява цих кіст заснована на мутаціях, перенесених на генетичному рівні:
на рівні гена PKD1, розташованого на короткому плечі 16 хромосоми, що кодує білок поліцистин 1 (80-85% випадків);
на рівні гена PKD2, розташованого на довгому плечі хромосоми 4, який кодує білок поліцистин 2 (10-15% випадків);
на рівні інших генів (GANAB, PMM2), їх значення досліджується (2-3) .
Білок поліцистин 1 і поліцистин 2 утворюють поліцистиновий комплекс, розташований на віях дистального канальцевого епітелію нефрона (в принципі, на рівні збірної трубки), відіграючи роль у міжклітинному з'єднанні, а в клітинному з'єднанні - позаклітинному матриксі, відповідно, у трансмембранному транспорті електролітів. 2+).
Мутація, яка впливає на один з двох генів (PKD1 або PKD2), спричиняє дисфункцію цього комплексу поліцистинів, що впливає на появу кіст через такі механізми:
неконтрольована проліферація клітин у канальцевому епітелії та апоптоз клітин;
зміна полярності клітини;
аномальний трансмембранний транспорт Са 2+ та рідин із накопиченням внутрішньоклітинної рідини.
Кістозна дегенерація відбувається приблизно у 5% нефронів, але з ростом кіст вони стискають тканину інтерстиціалу, що призводить до ішемії та фіброзу в нирковому інтерстиції і, нарешті, зниження функції нирок (4) .
2. Клінічна картина
Хоча ADPKD є мультисистемним захворюванням, воно часто протікає безсимптомно (особливо на ранніх стадіях) і виявляється випадково після візуалізаційних досліджень (УЗД черевної порожнини, КТ черевної порожнини), що виконуються регулярно або під час досліджень, проведених для інших станів.
2.1 Ниркові прояви
Основною особливістю цього стану є наявність двобічних ниркових кіст.
Поява кіст різна, залежно від задіяного гена. Таким чином, у тих, у кого є мутація PKD1, кісти з’являються раніше (до віку 30 років), порівняно з тими з мутацією PKD2 (до 50-60 років).
Зростання кіст прогресує, в крайньому випадку нирки досягають вражаючих розмірів (4000 г проти нормальної ваги 120-140 г).
Наявність кіст, особливо великих, може породжувати безліч ускладнень:
біль у попереку у флангах - як правило, з низькою інтенсивністю, пов’язана або не з відчутною масою живота
40-50% пацієнтів мають хоча б один епізод;
тривалість 2-7 днів, яка зазвичай стихає спонтанно;
інтенсивні болі в животі, пов’язані з макроскопічною гематурією;
ознаки високої інфекції сечовивідних шляхів (лихоманка, біль у попереку, змінений загальний стан);
важко поставити діагноз (урокультура часто негативна), а для підтвердження діагнозу необхідні дослідження крові та/або дослідження зображень;
це часто зустрічається у пацієнтів з ADPKD (може вражати до 25-30% пацієнтів);
за його наявністю збільшується кількість епізодів гематурії та болю при коліках;
для діагностики часто потрібне КТ або МРТ, оскільки важко відрізнити УЗД від кальцинованих кіст стінки;
порушення функції нирок відбувається на 4 або 5 декаді життя (в принципі, у тих, хто має мутацію PKD1);
ниркова деградація відбувається швидше, ніж при інших етіологіях, що корелюється зі збільшенням об’єму нирок;
прогресування - до хронічної хвороби нирок, на заключній стадії потрібна нирково-замісна терапія (найчастіше гемодіаліз) (5) .
2.2. Позаниркові прояви можна класифікувати на дві широкі категорії: кісти, наявні в інших органах, крім нирок, відповідно серцево-судинні (ЦВ) та цереброваскулярні зміни.
Окрім нирок, кісти можуть виникати і в інших органах:
присутні в 75-80% випадків і зазвичай не викликають дисфункції печінки;
з’являються пізніше кіст нирок (у віці старше 60 років);
частіше зустрічаються у багатороджених жінок, що викликає підозру щодо гормональної участі в їх розвитку;
подібно до ниркових кіст, вони можуть стати суперінфікованими; У таких випадках лікування антибіотиками недостатньо, що вимагає хірургічного дренування;
кісти підшлункової залози, селезінки (10%)
кісти в насінних бульбашках і передміхуровій залозі (10%)
спектру серцево-судинне захворювання у пацієнтів з ADPKD вона різноманітна. У них можуть бути різні вальвулопатії (випадання мітрального клапана, мітральна регургітація), гіпертрофія лівого шлуночка або судинні аневризми (аорти, коронарних, клубових). Однак найважливішою умовою цієї категорії є гіпертонія (HTA). Під час виявлення АДПКД високий кров'яний тиск присутній у 75-80% пацієнтів, а у решти він виникає з початком хронічної хвороби нирок. Патогенний механізм артеріальної гіпертензії у пацієнтів з ADPKD є багатофакторним. Важливу роль відіграє місцева ішемія, спричинена об’ємними кістами, які призводять до активації системи ренін-ангіотензин-альдостерон, проте нещодавні експериментальні дослідження виявили поліцистини в артеріальній стінці, ремоделювання судин через генетичний дефект є ще одним головним фактором розвитку гіпертонії. (5-6) .
Цереброваскулярні прояви, Особливо церебральні аневризми зустрічаються в 20-30% випадків і представляють найстрашніші супутні захворювання, оскільки їх розрив пов'язаний зі смертністю понад 50%. Церебральні аневризми у 5 разів частіші у пацієнтів з ADPKD, ніж у загальній популяції, і мають сімейну агрегацію.
З появою широкого застосування методів візуалізації рекомендується ретельний скринінг аневризм мозку пацієнтів із групи ризику (7). Критерії скринінгу наведені в таблиці 1.
Таблиця 1. Критерії скринінгу на церебральні аневризми у пацієнтів з ADPKD
3. Діагностика
Хоча ADPKD - це захворювання, генетичний субстрат якого з’ясовано, молекулярна діагностика не є звичайною через високі витрати та генетичну неоднорідність. Рекомендується проводити генетичні тести у пацієнтів з безсимптомними донорами нирок, але з сімейною історією полікістозу нирок.
Діагноз ADPKD у пацієнта із сугестивними нирковими симптомами та/або позанирковими проявами із позитивним сімейним анамнезом базується на змінах, виявлених за допомогою УЗД нирок. Критерії ультразвукової діагностики з урахуванням віку для ADPKD зазнали деяких змін протягом багатьох років і наведені в таблиці 2 (8). .
ADPKD - це хвороба з прогресуючою еволюцією до хронічної термінальної стадії ниркової хвороби. Зі збільшенням кіст спостерігається погіршення функції нирок, зменшення показника СКФР, що корелює із збільшенням об’єму нирок. Хоча було виявлено кілька негативних прогностичних факторів (чоловіки, діагноз молодше 35 років, генотип PKD1, наявність гіпертонії на початку, суперінфіковані кісти, епізоди макроскопічної гематурії), які сприяють швидкому збільшенню об'єму нирок і неявно до розвиток та погіршення хронічної хвороби нирок, лише за останні 5 років склалися різні бали, які стратифікують пацієнтів на різні групи ризику (9) .
Класифікація А. Майо заснована на визначенні об’єму нирок за допомогою високоефективних методів візуалізації (переважно МРТ). Залежно від віку пацієнта, відповідно регульованого за висотою об'єму нирок, описано 5 підкатегорій (1A-1E), представлених у таблиці 3 (10) .
Користуватися цією системою класифікації дуже просто, маючи кілька комп’ютерів для стратифікації хвороб. Наприклад, 40-річний пацієнт, висотою 1,70 м і об'ємом нирок 1000 мл, потрапляє в підкатегорію 1С відповідно до моделювання, проведеного за допомогою онлайн-комп'ютера, доступного за адресою www.adpkdsim.org (малюнок 1).
B. Оцінка PROPKD - це ще одна система стратифікації пацієнтів за групами ризику. Ця класифікація не вимагає візуалізаційних досліджень, але базується на генетичних визначеннях. Фактори, включені до визначення оцінки PROPKD, наведені в таблиці 4 (11) .
C. Довжина нирок > 16,5 см, виміряний ультрасонографічно у пацієнтів віком до 45 років, виявився прогностичним фактором для швидко прогресуючої еволюції. Хоча це найпростіший метод, що застосовується в медичній практиці, він має найменшу точність, залежно від оцінювача та його досвіду (12) .
5. Лікування
Ведення пацієнта з ADPKD вимагає складного підходу.
Консервативне лікування включає гігієнічно-дієтичні рекомендації, такі:
низькокалорійна, низькокалорійна дієта, з отриманням/підтримкою індексу маси тіла 25;
споживання білка 0,8-1г/кгс/добу;
уникнення поперекової травми, особливо у випадках з великими кістами.
Лікування ускладнень різний, залежно від клінічних проявів:
макроскопічна гематурія, як правило, не вимагає специфічного лікування, самообмежується і стихає через 2-5 днів, рідко викликаючи анемію;
суперинфекція кісти вимагає оперативного лікування антибіотиками, бажано ліпофільним антибіотиком (фторхінолони, триметоприм);
Лікування болю залишається ключовим елементом ведення цих пацієнтів, його вдосконалення призводить до поліпшення якості життя. Медикаментозне лікування (знеболююче, НПЗЗ) є суперечливим, що вимагає введення потенційно довготривалого нефротоксичного препарату у пацієнта з тендітною функцією нирок. Хірургічне/урологічне лікування або за допомогою малоінвазивних втручань (черезшкірний підхід кісти з евакуацією та склерозом, лапароскопічне відшарування кісти), або за допомогою одно- або двосторонньої нефректомії, є терапевтичним варіантом при об’ємних кістах;
ще одним важливим елементом є антигіпертензивна терапія: 75-80% пацієнтів потребують прийому антигіпертензивних препаратів. Враховуючи участь ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у розвитку гіпертонії у пацієнтів з ADPKD, рекомендується введення ІЕК або сартані в першій лінії, але комбінація двох класів не приносить додаткових переваг. Хоча докази не є твердими, рекомендується уникати використання блокаторів кальцієвих каналів та/або діуретиків. Було проведено небагато рандомізованих досліджень щодо цільових значень артеріального тиску у цих пацієнтів, однак, виходячи з існуючих результатів, спеціалізовані компанії в США рекомендують контроль АГ залежно від різних факторів:
Інтенсивний контроль TA≤110/75 мм рт.ст. у пацієнтів
• при церебральній аневризмі, серцево-судинних ураженнях
• Клас ризику Mayo 1C-E (швидко прогресивний)
Стандартний контроль при RAT 130/85 мм рт.ст. (13-14) .
Патогенне лікування ADPKD включає ліки, спрямовані на уповільнення збільшення об’єму нирок шляхом інгібування різних внутрішньоклітинних сигнальних шляхів. За останні 10 років було опубліковано численні дослідження з різними діючими речовинами: інгібітори mTOR (рапаміцин, еверолімус), аналоги соматостатину з частково сприятливими результатами (15-16) .
Застосування антагоніста рецептора вазопресину 2 (толваптан) має значний вплив на патогенність. Два великі рандомізовані, подвійні сліпі, плацебо-контрольовані подвійні дослідження (плацебо проти толваптану) включали численних пацієнтів (1445 пацієнтів - дослідження TEMPO 3: 4; 1370 пацієнтів - дослідження REPRISE) з ризиком швидкого прогресування, відповідно до критеріїв Мейо, який спостерігається відповідно протягом трьох та року. Результати явно були на користь інтервенційної групи: у пацієнтів, які отримували толваптан, був статистично достовірно нижчий рівень збільшення об’єму нирок, ніж у групи плацебо (17–18). Так, у 2015 р. Як FDA, так і EMEA схвалили використання толваптану (Jinarc®) у пацієнтів з ADPKD віком до 50 років із швидко прогресуючою хворобою, з коефіцієнтом коефіцієнта коефіцієнта коефіцієнта затримки ≥30 мл/хв/1,73 м 2, титрування дози за наступною схемою:
1 тиждень: 45 мг натщесерце + 15 мг ввечері
2 тиждень: 60 мг натще + 30 мг ввечері
Якщо переноситься довгостроково: 90 мг натщесерце + 30 мг ввечері.
Побічні ефекти та протипоказання наведені в таблиці 5.
Конфлікт інтересів: Автор не заявляє конфлікту інтересів.