Більше світла в темряві душі PZ - Pharmazeutische Zeitung
заголовок
НОВІ АНТИДЕПРЕСИВИ
Вальтер Е. Мюллер, Франкфурт
Депресивні розлади означають значні страждання, навіть якщо вони легкі до середньої тяжкості і ще не потребують стаціонарного перебування у спеціалізованій клініці; вони впливають на пацієнта професійно та приватно. Проте до них страшенно ставляться. Важливими причинами цього є ірраціональний страх перед антидепресантами та об'єктивно зрозумілі проблеми з толерантністю, особливо щодо старих речовин. Навіть якщо нові антидепресанти далеко не ідеальні терапевтичні засоби, вони полегшили терапію для лікаря та стали більш стерпними для пацієнта. Особливо це стосується мультиморбідних людей похилого віку. Замість обмежень сьогодні застосовується таке: якщо є сумніви, лікуйте антидепресанти.
Депресивні розлади різного ступеня тяжкості є одними з найпоширеніших захворювань: страждають до 17 відсотків дорослих у Німеччині. Хворі часто страждають від пригніченого настрою, відсутності інтересу та розладів руху протягом тижнів та місяців). На додаток до особистих страждань, які також мають сильний вплив на сім'ю та друзів, депресивні захворювання призводять до тривалих простоїв, що є стресом для страхової системи та економіки (2). Пацієнти з депресією також вважаються надзвичайно суїцидальними; ризик самогубства протягом усього життя для зменшення депресивної хвороби перевищує десять відсотків. Дві третини все ще тривожно високого рівня самогубств у Німеччині можна віднести до депресивних розладів.
Сьогодні депресія класифікується лише за частотою (перший або повторний, повторний епізод депресії) та ступенем тяжкості (табл. 1). Попередня класифікація, яка базувалася на можливих причинах (ендогенна, невротична, реактивна депресія), була відмовлена кілька років тому з десятим виданням міжнародної класифікації хвороб (МКБ-10). Тяжкість епізоду визначається кількістю основних та незначних симптомів. Для діагностики важливо, щоб симптоми повинні бути постійними протягом принаймні декількох тижнів і впливати на зацікавлену особу в її особистому чи професійному оточенні. Це означає, що навіть легкий депресивний розлад - це не розлад настрою, а хвороба, до якої потрібно ставитися серйозно і часто доводиться лікувати. Під терміном дистимія розуміють тривалий, легкий депресивний розлад без звичайно поетапного перебігу. Багато дистимій відповідають попередній невротичній депресії.
Таблиця 1: Види та симптоми депресії
Сильно пригнічений настрій
Відсутність інтересу і безрадісні
Розлад водіння Зниження концентрації уваги
Зниження апетиту Повторюваний депресивний епізод легко
Повинні бути присутні важкі 2 або 3 основні симптоми. Дистимія має бути присутнім від 2 до 4 симптомів. Тривалість не менше двох тижнів
Депресія - це поширений і потенційно небезпечний для життя стан, який потребує лікування. Згідно з останніми оцінками ВООЗ, депресія є четвертим за значимістю захворюванням з високим рівнем погіршення здоров'я. Медикаментозне лікування, крім поведінкових втручань, відіграє важливу роль, по суті, міжособистісна та когнітивна психотерапія.
Часто недоліковується
Неодноразово читане упередження про те, що наше населення надмірно лікується психотропними препаратами, взагалі не стосується загальної депресії захворювання (2). Багато останніх досліджень показали, що депресивні розлади викликають тривогу недостатньо лікування. Менше третини пацієнтів, ймовірно, отримають адекватне лікування. Ця несприятлива картина стає ще гіршою у пацієнтів старшого віку. Ймовірно, тут лікується лише близько десяти відсотків. Причини на багатьох рівнях.
Хоча сімейний лікар не визнає деяких депресивних розладів, це лише частина проблеми. Набагато частіше їх розпізнають, але розглядають як пояснювані. Це призводить до помилки, що хвороба не потребує лікування. Але навіть пояснима депресія - це не розлад, а серйозна хвороба, яку потрібно лікувати в принципі. Це також стосується частої депресії після втрати партнера, яку вже не можна трактувати як горе, а також депресії в результаті важкої хвороби та частих депресивних розладів у людей похилого віку, які провокуються збільшенням самотності. Навіть у випадку депресії після важких соматичних захворювань, таких як інфаркт міокарда, адекватне лікування також може позитивно вплинути на результат органічного захворювання і навіть ризик повторного інфаркту.
Депресія, хоч би якою це було пояснимо, завжди є неадекватною психологічною ситуацією, яка в принципі завжди вимагає терапевтичного втручання (2, 6).
Інша проблема: багато лікарів часто надто неохоче призначають антидепресанти, оскільки бояться багатьох побічних ефектів, особливо старих трициклічних та тетрациклічних речовин. Тут терапія або не проводиться взагалі, або з недостатніми дозами. З подібних причин багато пацієнтів відкидають ліки, деякі рішуче; Крім того, багато хто боїться потрапити в залежність від антидепресантів. Це тим більше ірраціонально, що бензодіазепіни, від яких можна справді стати залежними, зазвичай приймають із великим задоволенням і охоче, тоді як антидепресанти, які набагато краще допомагають при депресивних захворюваннях і які точно не викликають звикання, відмовляються.
Усі ці причини в кінцевому підсумку призводять до того, що багато пацієнтів взагалі не отримують лікування або лише неадекватно або лише приймають ці речовини нерегулярно, якщо взагалі. Відповідність антидепресантам є показово низькою. Тому надзвичайно важливо мати доступні терапевтичні варіанти, які краще приймаються лікарями та пацієнтами. Хоча старі трициклічні та тетрациклічні речовини, безсумнівно, добре працюють із достатніми дозами, є ряд причин шукати нові антидепресанти.
Ранні антидепресанти: ефективні, але погано переносяться Історія антидепресантів почалася на початку 1950-х років, коли була визнана ефективність антидепресантів іміпраміну та розроблена ціла серія трициклічних антидепресантів на основі іміпраміну. У наступні роки вони були доповнені деякими тетрациклічними сполуками, які, однак, є фармакологічно подібними. Одночасно з іміпраміном було визнано антидепресивну дію речовин, що інгібують моноаміноксидазу. Через свої значні побічні ефекти, ці інгібітори МАО сьогодні застосовуються лише за спеціальними показаннями (атипова та стійка до терапії депресія). Набагато краще переносимий оборотний інгібітор МАО-А моклобемід (8) відіграє лише підпорядковану роль через свою непереконливу ефективність антидепресантів.
Проблемою старих речовин ніколи не була їх терапевтична ефективність, що було добре задокументовано в багатьох клінічних дослідженнях. Їх проблемою завжди була погана переносимість, тобто високий рівень побічних реакцій на ліки та токсичних ефектів. Тому очевидно, що існує значна потреба в нових антидепресантах. Детально буде обговорено, наскільки багато нових антидепресантів, запроваджених за останні роки, насправді задовольняють цю потребу.
Цілі в розробці нових діючих інгредієнтів
Сподівання на нову антидепресантну речовину можна коротко підсумувати: сильніші та швидші ефекти, менше побічних ефектів та нижча токсичність. На початковій фазі терапії, яка триває шість-вісім тижнів, ліки старшого віку зазвичай недостатньо охоплюють близько 25 відсотків пацієнтів. Тому важливі ліки з більш високою ефективністю, тобто з вищим рівнем відповіді при первинній терапії. Іншою терапевтичною проблемою є так звана ефективна латентність; зазвичай триває один-три тижні, перш ніж ефективність антидепресантів буде досягнута в достатній мірі, якщо ліки приймаються постійно. Речовини, які діють швидше і мають меншу ефективну затримку, мають велику перевагу. Речовини, у яких значні небажані ефекти трициклічних та тетрациклічних сполук менш виражені та менш токсичні, дуже важливі.
Серйозне, особливо летальне, сп'яніння багатьма давнішими трициклічними речовинами було і, на жаль, не рідкість. Це правда, що деякі новіші три- і тетрациклічні сполуки мають нижчий профіль токсичності (наприклад, міансерин). Проте гостра токсичність нових речовин повинна бути настільки низькою, що самогубство вже неможливе. Це має життєво важливе значення при лікуванні пацієнтів із депресією, які, звичайно, мають значний ризик самогубства.
Шанс на можливість розробки речовин, які краще переносяться, на основі фармакології старих антидепресантів збільшився, перш за все, через те, що багато несприятливих ефектів лікарських засобів можна пояснити фармакологічними властивостями, які не потрібні для ефективності антидепресантів (10, 11).
Гострі ефекти викликають адаптивні зміни Незабаром після введення іміпраміну було встановлено, що молекулярний механізм дії дуже тісно пов’язаний із передачею синаптичного сигналу в центральній нервовій системі (ЦНС), в якій серотонін та норадреналін діють як нейромедіатори. Практично всі трициклічні та тетрациклічні сполуки втручаються в ці механізми, інгібуючи в різній мірі специфічні транспортні білки, які відповідають за повторне засвоєння двох нейромедіаторів у пресинаптичному нейроні. MAOI також вкладаються в ідею, що антидепресанти, принаймні спочатку, збільшують синаптичну доступність цих двох нейромедіаторів. Вони досягають цього ефекту, пригнічуючи частково внутрішньонейронально локалізований фермент моноаміноксидазу-А (МАО-А).
Обидва механізми пов'язані з дуже швидким ефектом, що на відміну від ефективної латентності, явища того, що розвиток антидепресантного ефекту на пацієнта займає набагато більше часу. Тому були зроблені спроби знайти біохімічні зміни в ЦНС, які дещо кращі паралельно цьому уповільненому ефекту. За останні роки тут спостерігаються численні адаптаційні зміни в різних механізмах центральної нейромедіації, що можна продемонструвати в експериментах на тваринах після субхронічного введення антидепресантів або інших методів лікування біологічної депресії (табл. 2). Жодна з цих можливих змін, яка, що цікаво, може вийти далеко за межі переважно ураженої нейромедіаторної системи, до цього часу не була визначена як уніфікований антидепресантний механізм.
Таблиця 2: Гострі ефекти та адаптивні зміни, спричинені антидепресантами, викликають антидепресантну дію
Десенсибілізація ß-рецепторів у лобовій корі, яку демонструють багато, але не всі, антидепресанти, особливо добре задокументована. Екстракт звіробою і важливий інгредієнт гіперфорин також добре вписуються в цю концепцію. Цікаво відзначити, що багато антидепресантів, незважаючи на те, що особливо впливають на норадренергічну та/або серотонінергічну нейромедіацію, також викликають адаптаційні зміни в дофамінергічній нейротрансмісії (табл. 2). Сьогодні ми маємо переслідувати ідею, що ці адаптивні зміни є більше вираженням глобального адаптаційного процесу в ЦНС, ніж наслідком конкретних окремих речовин (3, 4, 5).
Додаткові профілі рецепторів є проблематичними Основні проблеми старих трициклічних та тетрациклічних сполук полягають у сферах толерантності, побічних ефектів та токсичності. Цікаво, що вони не стільки повертаються до механізмів дії, що мають значення для антидепресантного ефекту, але можуть бути отримані в значній мірі з фармакологічних властивостей, які є зайвими для антидепресантного ефекту згідно з сучасними уявленнями. Ці так звані додаткові профілі рецепторів (антагоністичні властивості багатьох нейрорецепторів) є причиною великої кількості центральних та вегетативних побічних реакцій (табл. 3). Крім того, багато (але не всі) старих речовин мають властивості, подібні до хінідину; Тому вони є антиаритміками класу 1А.
Підвищення або зниження артеріального тиску
Еректильна дисфункція та порушення еякуляції
Порушення сечовипускання, затримка сечі, серотонін, шлунково-кишковий розлад, нудота, блювота