Біотин - біологія

Як жарко занадто жарко для життя глибоко під дном океану?

Антибіотики від бактерій

Міграція клітин: нещодавно виявлена функція відомого білка

Молекулярний компас для вирівнювання клітин

Від чого листя старіє восени

Демократичність грифа-цесарки

Середовище Екембо: Люди також жили на відкритих ландшафтах

| Генетика | Сільське, лісове та тваринництво

Сорт пшениці був створений шляхом схрещування дикорослих трав

Як жарко занадто жарко для життя глибоко під дном океану?

Біотин

Біотин, також як Вітамін В7 або Вітамін H. - це водорозчинний вітамін із комплексу групи В. Як протетична група ферментів, він відіграє важливу роль у метаболізмі, але також важливий у клітинному ядрі для епігенетичної регуляції функції генів. [3] [4]

Французька номенклатура часто називає біотин вітаміном B8, тоді як “аденилова кислота” (аденозинмонофосфат) зустрічається як вітамін B8 в англосаксонській та німецькій літературі; Іноді інозит, який не є вітаміном, або фолієву кислоту, яка також входить до комплексу вітаміну В, також називають вітаміном В8. Однак назва, рекомендована IUPAC, - це лише біотин.

історія

Відкриття речовини відбувалося в кілька етапів:

1898 - Штейніц - вітамін Н (від Hавт)
1901 - Євген Уайлд'є та Маніле Іде - «Біос»: водний екстракт дріжджів містить речовину, необхідну для росту дріжджів
1927 - М. А. Боас - Опис "синдрому білкової травми", форми дерматиту: Викликається білком, що міститься в яєчному білку (авідін), який дуже міцно зв'язує біотин і знижує його біологічну доступність.
1931 - Пол Дьєрджі - вітамін Н
1936 - Фріц Кегль та Бенно Тенніс - Перше виділення 1,1 мг біотину з 250 кг висушеного яєчного жовтка
1940 - Дьєрдь - Виявлення того, що біотин ідентичний вітаміну Н і коферменту Р.
1942 - Вінсент дю Віньо - З'ясування хімічної структури
1943 - Гарріс - хімічний синтез біотину

Поява та харчування

Біотин міститься у великій кількості продуктів, але в основному лише в одноцифровому діапазоні мікрограм. Наступні приклади дають огляд і кожен стосується 100 г їжі: сухі дріжджі (200 мкг), яловича печінка (103 мкг), яєчний жовток (50 мкг), соя (30 мкг), вівсяна каша (20 мкг), волоські горіхи (19 мкг) ), Гриби (12 мкг), неочищений рис (12 мкг), цільнозернове борошно (8 мкг), риба (7 мкг), шпинат (6 мкг), яловичина та свинина (5 мкг), банани (5 мкг), Коров’яче молоко (3 мкг), яблука (1 мкг). [5]

З 40-х років минулого століття відомо, що бактерії, що містяться в нормальній кишковій флорі, крім інших вітамінів групи В також виробляють біотин і, залежно від виду бактерій та часу, збагачують ним своє оточення в різній мірі. [6] Одним із наслідків є те, що екскременти містять більше біотину, ніж споживана раніше їжа. [7] Дуже ймовірно, що біотин з цього джерела буде використовуватися організмом у певних кількостях, але існує невизначеність щодо кількості цього внеску. [8-й]

Німецьке товариство харчування наводить 30–60 мкг/день як оцінку відповідного споживання здорових дорослих. Ця ж рекомендація застосовується під час вагітності та годування груддю. Для немовлят передбачається, що необхідна кількість біотину становить 5–10 мкг/добу. [9]

Європейська АРР стверджує, що бажане споживання біотину для здорових дорослих становить 50 мкг/день; кілька років тому давали 150 мкг/день. [10]

Точна потреба невідома через відсутність значущих експериментальних досліджень. Це робить необхідним базувати інформацію на вимогах до біотину на міркуваннях правдоподібності. Наприклад, у випадку немовлят середній вміст біотину в грудному молоці та щоденна споживана кількість використовуються як основа для оцінки. [11] [12]

Виробництво

Існує безліч багатоступеневих процесів хімічного синтезу (+) - біотину. У технічно відповідних синтезах фумарова кислота, амінокислота (Р.) Як вихідний матеріал використовують цистеїн або тетронову кислоту. [13] (+) - Біотин є економічно важливим продуктом у хімічній промисловості.

характеристики

Хіральний біотин має три стереогенних центри, так що можливо вісім стереоізомерів. Однак лише природний (+) - біотин з (3aС.,4-йС.,6аР.) Конфігурація повної біологічної активності. [14]

фізико-хімічні властивості

Біотин - речовина, яка кристалізується в безбарвних голках і тверда при кімнатній температурі. Сполука не дуже сильно розчиняється в холодній воді, етанолі чи розбавлених кислотах, але більш розчинна у гарячій воді та лугах. Біотин не розчиняється в більшості органічних розчинників. [2]

Вітамін стійкий до атмосферного кисню або підвищених температур; при 232-233 ° С біотин плавиться. Сильні основи або кислоти, окислювачі та ультрафіолетове світло розкладають з'єднання. Водні нейтральні розчини біотину у воді стабільні приблизно до 100 ° C. При правильному зберіганні та підготовці втрати при приготуванні рослинної та тваринної їжі становлять менше 20%. [2]

Фізіологічні та біохімічні основи

Метаболізм біотину

Біотин - це група протезів із кількох ферментів карбоксилази, які виконують важливі завдання в білковому, жировому та вуглеводному обміні. З метою ефективного використання відносно невеликих кількостей біотину, що міститься в продуктах харчування, розроблено механізм переробки. Біотин вбудовується в карбоксилази шляхом з'єднання спеціального залишку лізину все ще непрацездатних апокарбоксилаз з молекулою біотину за допомогою ферменту холокарбоксилази синтетази, який створює функціональні холокарбоксилази. (Див. Також апофермент та голофермент.) Коли ці біотинвмісні карбоксилази знову розщеплюються шляхом протеолізу, залишається біоцитин, поєднання біотину та амінокислоти лізину. На наступному етапі біоцитин розщеплюється ферментом біотинідаза і відновлюється біотин. [11]

Однак цей цикл біотину не повністю закритий, оскільки як біотин, так і біоцитин потрапляють у сечу і можуть виводитися таким чином. Крім того, бічний ланцюг біотину може стати жертвою β-окислення. Отримані в результаті продукти розкладання вже не є біологічно активними, а також виводяться із сечею. Компенсація цих втрат не є проблемою для здорових людей із нормальним харчуванням. Оскільки частина біотину, що міститься в їжі, не у вільній формі, а зв’язана з білками, додаткова дія біотинідази також необхідна під час травлення після протеолізу, щоб виділити біотин. Крім того, біотинідаза виконує функцію зберігання в крові, оскільки вона певною мірою зв’язує біотин і тим самим захищає його від виведення нирками. Білки-транспортери відповідають за поглинання біотину з кишечника та його перенесення в тканину тіла, з яких досі загалом ідентифіковано лише натрієзалежний полівітамінний транспортер (SMVT). У разі дефіциту біотину всмоктування з кишечника та відновлення з ниркових канальців може посилитися через посилене утворення СМВТ. Є вказівки на існування інших транспортерів. [12] [15]

Біотин як протезна група

Біотин - це протетична група карбоксилаз, точніше карбокситрансфераз. Завдяки їх дії вуглекислий газ може також фіксуватися в організмі тварин. Прикладами є:

піруват-карбоксилаза, ключовий фермент у глюконеогенезі, який перетворює піруват у метаболіт циклу лимонної кислоти;
ацетил-КоА-карбоксилаза, яка постачає малоніл-КоА для початкової стадії біосинтезу полікетиду та жирних кислот.
Пропіоніл-КоА-карбоксилаза, яка необхідна для розщеплення амінокислот валіну, ізолейцину, метіоніну та треоніну, а також непарних та розгалужених жирних кислот.
метилкротоноїл-КоА карбоксилаза, яка необхідна для розщеплення амінокислоти лейцину.

На малюнку показано функцію біотину як протетичної групи в реакції, каталізованої піруват-карбоксилазою. Перед додаванням біотину до азоту діоксид вуглецю, який присутній у вигляді гідрогенкарбонату, перетворюється з АТФ в активну форму - карбоксифосфат, змішаний ангідрид фосфорної та вугільної кислот. Як протетична група, біотин міцно зв’язується з залишком лізину ферменту. Агрегат (також званий біоцитином) діє як своєрідний поворотний стіл (принцип гвинтокрила), за допомогою якого може працювати центр зв'язування пірувату. Піруват зв’язується там у своїй енольній формі, що дозволяє безпосередньо поглинати залишок СО2. Реакція ілюструє використання та регенерацію протезної групи на одному і тому ж ферменті.

Функція в ядрі

Біотин також відіграє певну роль у клітинному ядрі, де він може модифікувати гістони. Відомо, що кілька залишків лізину гістонів H2A, H3 та H4 можуть бути біотинільованими. Завдяки цій модифікації гістонів біотин впливає на структуру хроматину та поточну читабельність генетичної інформації (приглушення генів). Біотин бере участь у регуляції експресії великої кількості генів, ймовірно, більше 2000. Є дані, що ферменти холокарбоксилаза синтетаза та біотинідаза можуть переносити біотин до гістонів, завдяки чому біотинідаза також, можливо, також здатна дебіотинілювати гістони. Те, як ці процеси детально працюють, є предметом сучасних досліджень. [3] [4]

Дефіцит біотину

Дефіцит біотину впливає на вуглеводний, білковий і жировий обмін. Ці наслідки в основному обумовлені функціональним обмеженням біотинозалежних карбоксилаз. Тому загалом називають клінічну картину множинний дефіцит карбоксилази призначений. На додаток до фактичного дефіциту біотину, генетичні дефекти в області метаболізму біотину також є можливими тригерами. [16] [15]

Симптоми

У людини внаслідок дефіциту біотину спостерігаються такі симптоми: шкірні розлади, депресія, сильна втома, сонливість, біль у м’язах, підвищена чутливість, місцеві аномальні відчуття, галюцинації, втрата апетиту, нудота, випадання волосся, зміна кольору волосся, ламкість нігтів, підвищений рівень холестерину, аномально високі непарні числа Жирні кислоти, серцеві розлади, анемія, блідо-сірий колір шкіри, рухові розлади (атаксія, гіпотонія) та підвищена сприйнятливість до інфекцій (кандидоз, кератокон’юнктивіт, глосит). [11] [12] [7]

Інші ефекти також були виявлені у тварин, такі як метаболічні зміни та ожиріння серцевого м’яза, жирова печінка, раптова смерть від гіпоглікемії під час фізичних вправ, порушення імунної системи та погане загоєння ран. [17] У курей дефіцит біотину суттєво знизив вміст біотину в яйцях, що призвело до зниження швидкості вилуплення та частих деформацій курчат, хоча кількість відкладених яєць залишалося незмінним. Тератогенні ефекти дефіциту біотину також були описані у деяких видів ссавців. [18]

причини

Авідін, білок, що міститься в яєчних білках, здатний дуже щільно зв’язувати біотин. Крім того, авідин не атакується ферментами травлення. Нагрівання денатурує авідин і робить його нешкідливим. З іншого боку, якщо споживання сирий Яєчний білок - це весь біотин у кишечнику, зв’язаний авідином. [11] Це означає, що як біотин, що міститься в їжі, так і біотин, утворений кишковою флорою, стають недоступними для організму. Як тільки власні запаси організму вичерпуються, симптоми дефіциту біотину розвиваються. В рамках експерименту з добровольцями це почалося через три-чотири тижні. [7] Загалом ця властивість авідину використовується для відносного дефіциту біотину у людей чи тварин для експериментальних цілей. [17]
У пацієнтів із синдромом короткого кишечника, які залежать від внутрішньовенного харчування, симптоми дефіциту розвиваються протягом місяців або навіть років, якщо інфузії не містять біотину. Це відбувається набагато швидше у немовлят. [12] На додаток до вкорочення тонкої кишки, пошкодження кишкової флори є одним із факторів ризику. Тривале застосування антибіотиків може призвести до дефіциту біотину. Хронічний алкоголізм також часто пов’язаний з виснаженням біотину в організмі. [11]
Дефіцит біотину, який викликаний виключно дієтою з низьким вмістом біотину, навряд чи був описаний у людей. Виняток становили немовлята, які отримували готову до використання суміш, складену з окремих поживних речовин, які тривалий час не містили біотину. [12] Однак у деяких тварин, таких як кури або індики, дефіцит біотину може виникнути порівняно легко через корми, бідні біотином. [18]
Дефіцит біотину був виявлений у деяких хворих на нирки, яким тривалий час доводилось проходити діалізне лікування. [11]
Здається, антиконвульсанти впливають на баланс біотину, так що виражається більш-менш важкий дефіцит біотину. [12]
Під час вагітності біохімічні зміни, що свідчать про незначний дефіцит біотину, виявляються приблизно у третини жінок. Зазвичай це не призводить до якихось зовнішніх симптомів. Передбачається, що біотин розщеплюється швидше під час вагітності, оскільки в сечі вагітних жінок вимірюється менша кількість біотину, але вищі концентрації його метаболітів. [12] [8]

Передозування

На сьогоднішній день ніякого шкідливого впливу біотину на людину не спостерігалося. Все вказує на те, що терапевтична широта дуже велика. [11] У пацієнтів з різними порушеннями метаболізму біотину проводились довгострокові спостереження щодо споживання до 10 мг біотину на кілограм ваги на добу. Негативних ефектів від високої дози біотину не спостерігалося. Однак деякі пацієнти виявляють незворотні пошкодження через лікування біотином запізно розпочато. [16] [19] Передача таких результатів від пацієнтів із метаболізмом до здорових людей, звичайно, неможлива без подальших роздумів.

Через неадекватну ситуацію з даними поки що офіційно не було надано значення LOAEL. [20] (Це найнижча доза, яка може спричинити негативні наслідки.) Проведено небагато досліджень на тваринах, яким вводили рівні біотину, які були достатньо великими для негативних наслідків. Наприклад, під час тесту, який тривав кілька тижнів на молодих щурах, було встановлено, що добова доза біотину близько 80 мг на кілограм маси тіла негативно впливала на споживання та ріст корму, яке в подальшому збільшувалось із збільшенням дози. [21] Якщо перерахувати середню вагу 65 кг, це призведе до щоденного споживання більше 5 г біотину, що відповідає 100000 разів фізіологічним потребам.

Хоча біотин переносився щурами в 5 000 - 10 000 разів від нормальної дози без порушення, у вагітних самок щурів після ін'єкцій понад 1 мг біотину на кілограм маси тіла, поглинання плодами, поєднане з порушенням утворення естрогену. [11]

використання

Біотин як наркотик

Препарати біотину використовуються для лікування та профілактики дефіциту біотину. Для профілактики достатньо 0,2 мг/добу. Однак для того, щоб безпечно компенсувати наявний дефіцит протягом короткого часу, може знадобитися значно більша доза. [11] Біотин часто входить до складу полівітамінних препаратів, які додають до інфузійних розчинів, коли пацієнтів доводиться годувати парентерально протягом тривалого періоду часу, тобто в обхід шлунково-кишкового тракту. [22]

Довічне лікування дуже високими дозами біотину є загальною та надзвичайно ефективною терапією для таких рідкісних генетичних метаболічних захворювань: [16] [19]

Біотин у молекулярній біотехнології

Біотин може використовуватися для маркування різних молекул (біотинілювання). Для виявлення використовується взаємодія між біотином та авідином або стрептавідином. [23]