Бісфенол Ендокринний руйнівний вплив на молочну залозу - Завантажити PDF безкоштовно

Гамбургський університет прикладних наук Факультет наук про життя Курс екотрофології Бісфенол А: Ендокринна руйнівна дія на молочну залозу Бакалаврська робота Представлено: Леонардом Лоуренсом Контролюючий експерт: проф. мед. ветеринар. Катаріна Рін Другий екзаменатор: проф. Michael Häusler День подання: 13 березня 2015 р

вплив

Зміст Список скорочень. III Перелік таблиць. IV Список малюнків. IV 1 Вступ. 1 2 Ендокринна система та ендокринні руйнівники. 2 2.1 Вплив гормонів на рецептори. 4 2.2 Ендокринні активні речовини. 5 2.3 Ксеноестрогени. 7 2.4 Вплив BPA на розвиток молочної залози. 8 2.4.1 Молочна залоза. 8 2.4.2 Будова молочної залози. 8 2.4.3 Розвиток молочної залози. 9 3 Бісфенол А. 9 3.1 Використання та виготовлення. 10 3.2 Ендокринні ефекти бісфенолу А в організмі. 11 3.3 Метаболізм та абсорбція. 12 3.4 Шляхи впливу. 14 3.4.1 Дієта, пов’язана з дієтою. 14 3.4.2 Непродовольчий вплив. 16 3.5 Внутрішній вплив. 17 3.5.1 BPA в сечі. 17 3.5.2 BPA у сироватці та тканині. 3.6 Оцінка ризику EFSA. 19 І.

4 Вимоги до Регламенту матеріалів (EC) 1935/2004 про харчові продукти. 20 5 Методологія. 21 6 результати. 23 6.1 Експресія гена. 23 6.2 Морфологія. 30 7 Обговорення. 31 8 Висновок. 32 Резюме. 34 реферат. 36 Бібліографія. 37 Список правових джерел. 46 Свідчення. 47 II

Список скорочень BMD BPA EFSA ER KG LMK = підхід до базової дози = бісфенол A = Європейський орган безпеки харчових продуктів = рецептор естрогену = маса тіла = матеріали, що контактують з їжею NOAE L = Не спостерігається рівень несприятливого впливу TDI WHO WoE XE = допустимий щоденний прийом = Всесвітня організація охорони здоров'я = вага докази = ксеноестрогени III

Список таблиць Таблиця 1: Внутрішній вплив населення на BPA, виміряний BPA в сечі. 18 Таблиця 2: Огляд результатів дослідження при пошуку плодів, що зазнали впливу бісфенолу-А. 22 Таблиця 3: Огляд результатів дослідження щодо пренатального впливу BPA з урахуванням розвитку молочної залози. 25 Перелік рисунків Рисунок 1: Ендокринні залози у людини (Fritsch, Kühnel, 2009). 4 Рисунок 2: Будова молочної залози (Keck et al., 2002). 8 Рисунок 3: Бісфенол А, хімічна структура (на основі Witten, 2014). 9 Рисунок 4: Різниця в метаболізмі бісфенолу А: люди/мавпи та гризуни (на основі Taylor et al., 2011). 14 IV

Рисунок 1: Ендокринні залози у людини (Fritsch, Kühnel, 2009) 2.1 Вплив гормонів на рецептори Гормони діють за допомогою спеціальних білків, так званих рецепторів, на гормоночутливі клітини-мішені, до яких вони зв’язуються з високою специфічністю та спорідненістю. Через високу спорідненість взаємодії клітини реагують навіть на дуже низькі концентрації гормонів. Зустріч гормонів і рецепторів може відбуватися позаклітинно, в цитозолі або в ядрі. Гормон-рецепторний комплекс викликає зміну конформації, що призводить до реакції. В результаті реакції гормоно-рецепторного комплексу всередині клітини різноманітні (Nelson, Cox, 2011, p. 1191 1192). Деякі гормони можуть дифундувати по плазматичній мембрані та взаємодіяти зі специфічними рецепторами всередині клітини. Ці рецептори називаються внутрішньоклітинними або також ядерними рецепторами. Особливе положення займають стероїдні гормони, гормони щитовидної залози, вітамін А і вітамін D. Вони викликають зміну експресії генів. Механізм дії 4

2.4 Вплив BPA на розвиток молочної залози 2.4.1 Молочна залоза Лактація у ссавців забезпечує проковтування їжі та виживання нащадків. Якщо молочна залоза не перебуває у фазі грудного вигодовування, це називається грудьми, що спокою. Під час вагітності та після стимуляції новонародженим молочна залоза переходить в активний стан лактації. Обидва стани гістологічно відрізняються один від одного через різний рівень гормональної стимуляції. У ссавців чоловічої статі також є молочна залоза, яка, однак, залишається елементарною через брак гормонів (Keck et al., 2002). 2.4.2 Будова молочної залози Морфологічно молочна залоза складається із залозистих структур із секреторними клітинами (альвеолами) та відповідними виходами (протоками). Ці функціональні блоки з'єднуються з більшими протоками (Ducti Lactiferi). Кожна альвеола оточена мережею капілярів та міоепітеліальних елементів і вбудована в сполучну та жирову тканини (щодо морфології молочної залози див. Рис. 2) (Keck et al., 2002). Рисунок 2: Будова молочної залози (Keck et al., 2002) 8

Уявляють стрес для плода (на рис. 4 можна порівняти різні метаболізми BPA між гризунами та людьми). Незважаючи на відмінності в метаболізмі та розподілі BPA між гризунами та приматами, внутрішній вплив незв’язаного BPA є порівняно подібним, тому фармакокінетичне регулювання з урахуванням токсикокінетичних відмінностей не є необхідним (FAO/WHO, 2011). Також слід враховувати шлях впливу. Якщо BPA приймати всередину, він може швидко розщеплюватися в печінці за допомогою так званого ефекту першого проходження (Taylor et al., 2011). Досі існують невизначеності у дослідженнях щодо інших шляхів поглинання. Внутрішньо введений BPA обходить ефект першого проходження, а дослідження з шкірним впливом показали посилену циркуляцію некон'югованого BPA у сироватці крові. Це було напр. спостерігається у дослідженнях з шкірним опроміненням через квитанції (Taylor et al., 2013; див. розділ 3.4.2 для отримання додаткової інформації про вплив через шкіру). У дослідженні in vivo, коли вводили BPA, було виявлено пропорційне збільшення частки BPA у сироватці та сечі (Taylor et al., 2011). 13

Рисунок 4: Різниця в метаболізмі бісфенолу А: люди/мавпи та гризуни (на основі Taylor et al., 2011) 3.4 Шляхи впливу 3.4.1 Дієта, пов’язана з дієтою Коли їжа потрапляє всередину, BPA в основному поглинається через ефект першого проходження в організмі. перетворюється на зв’язаний (не порушує ендокринну систему) BPA в печінці (Völkel, Bittner, Dekant, 2005). Можливо, що BPA, що всмоктується через слизову оболонку порожнини рота, може обійти ефект першого проходження і потрапити в кров (Mathias et al., 2010). EFSA вважає, що вплив харчових продуктів є найбільшим джерелом походження BPA. Маленькі діти вважаються групою з найбільшим споживанням BPA в їжі. За підрахунками, вони приймають 0,875 мкг на кілограм маси тіла на день, дорослі, за оцінками, приймають близько 0,388 мкг на кілограм маси тіла на день (EFSA, 2015). Причиною поглинання BPA з їжі є перенесення BPA з матеріалів, що контактують з харчовими продуктами (LMK). У 14

Таблиця 1: Внутрішній вплив населення на BPA, виміряний BPA в сечі Дослідження N Becker et al., 2009 Koch et al., 2012 Колективний/вік/тип вибірки/країна 599 дітей/3 14 років/ранкова сеча/Німеччина 600 студентів/20 29 років/24 години збір сечі/Німеччина 104 дитини/6 8 років/ранкова сеча/Німеччина Sonnenberg et al., 2012 NWG в мкг/л% N> NWG GM мкг/л 95P в мкг/л 0,15 100 2,66 14 0,1 99,9 1,55 7,37 0,1 100 2,4 9,7 104 жінки/29-49р/ранкова сеча/Німеччина 0,1 100 2,1 8,4 Калафат та ін., 2005 185 чоловіків /> 18 років/спонтанна сеча/США 0,1 96 1,12 не вказано Kim et al., 2003 Nahar et al., 2012 50 50 30 чоловіків /> 18 років/спонтанна сеча/корейські жінки /> 18 років// спонтанна сеча/корейські дівчата/10 13Y/спонтанна сеча/Єгипет 0,28 0,28 0, 4 ка н/д 90 2,82 2,76 0,89 н.а. н/д н/д 30 дівчаток/10 13 років/мимовільне сечовипускання/місто Єгипет 0,4 68 0,79 н.е. N = кількість предметів; NWG = межа виявлення; GM = середнє геометричне; 95P = 95-й процентиль; J = роки; н/д = відсутність інформації 3.5.2 BPA в сироватці та тканинах Іншим методом виявлення внутрішнього впливу людини на BPA є вимірювання рівня BPA в сироватці. Більшість досліджень приходять 18

Ці параметри можуть дозволити зробити висновки про вплив BPA на розвиток та ріст молочної залози. Таблиця 2: Огляд результатів дослідження пошуку бісфенолу А плодів, що зазнали ризику База даних Ключові слова Результат Пошук Відповідні дослідження Дублікати Опубліковані пренатальні АБО 18 10 0 перинатальні АБО Фільтр: фетальні Анотація/Заголовок бісфенол І молочна залоза Дослідження за останні 5 років Наука пренатальна АБО 9 5 5 Пряма вагітність АБО Фільтр: плід І Тема: бісфенол І молочна залоза Дослідження за останні 5 років 22

(Vandenberg et al., 2013; Tharp et al., 2012). У подальшому дослідженні експресія рецепторів естрогену спочатку була значно знижена через 50 днів після народження порівняно з контрольною групою. Однак він значно збільшився через 100 днів. Експресія Ki67 була значно збільшена при внутрішньоутробній дозі 25 мкг/кг порівняно з контрольною групою, але не при 250 мкг/кг (Vandenberg et al., 2012). Експресія рецепторів пролактину була значно знижена при менш гістологічно спостерігається диференціації протокових клітин (Kass et al., 2012). Спостерігалося значне збільшення експресії гормону росту. Це супроводжувалося значним збільшенням проліферації клітин (Betancourt et al., 2010). Експресія рецепторів прогестерону була значно збільшена в одному дослідженні порівняно з контрольною групою. Експресія рецепторів прогестерону зростала зі збільшенням кількості дози (Ayyanan et al., 2012). В іншому дослідженні експресія прогестерону була значно знижена у 50-денних тварин, але знову зросла через 100 днів (Betancourt et al., 2010 24

Таблиця 3 Огляд результатів дослідження щодо пренатального впливу BPA з урахуванням розвитку молочної залози. ET = ембріональний день; PNT = постнатальний день; G = група бісфенолу А; F1 = потомство; ST = день вагітності, sig = значущий, якщо p