Целіакія (непереносимість глютену) - FETeV

Вже в 1888 р. Клінічну картину целіакії, яку також називають спру, описав Семюель Гі. Він повідомив про "целіакію", розлад травлення, який страждав переважно від дітей. Лише в 1950-х рр. H.W. Товста алкогольна фракція глютену пшеничного білка - гліадин - є пусковим механізмом. Після цього була розроблена терапія безглютеновою дієтою. Якщо їх спостерігали, всі симптоми захворювання зникали.

глютену

Синоніми та інші орфограми

  • Непереносимість глютену
  • Індуковані глютеном ентеропати
  • Спру
  • англ.: целіакія

частота

Целіакія все частіше діагностується, особливо у зрілому віці. Більші скринінгові дослідження показали, що поширеність целіакії в Європі зараз становить від 1:50 [Loh 2007] до 1: 100 [Tom 2004]. Однак через безліч атипових або легких симптомів кількість випадків, про які не повідомляється, ще більша. Поширеність може варіюватися в інших регіонах: в Ірландії вона становить 1: 300. Жінки страждають частіше, ніж чоловіки. Ця хвороба не зустрічається в Японії та Африці на південь від Сахари.

Причини та фактори ризику

Пусковим механізмом цієї хвороби є не цільне зерно, а лише певні фракції білка зерна, які виділяються під час травлення. Це гліадин у пшениці та житі, гордеїн у ячмені та авенін у вівсі. Гліадин в пшениці є найбільш агресивним білком і викликає найбільше скарг.

Генетичні фактори

У 2005 р. Був описаний ген проникності хромосоми 19 (MYO IXB) [пн. 2005], який у деяких хворих на целіакію (гомозиготи з підвищеним ризиком у 2,3 рази) гарантує, що гліадин може легше проходити між клітинами тонкої кишки і таким чином викликати імунні реакції. Однак 40% схильності можна виявити в антигенах HQ класу II DQ2 та DQ8.

Гени молекул MHC в хромосомі 6 також відіграють важливу роль. На сьогодні найсильніша асоціація існує із серологічним маркером HLA-DQ2, молекулою МНС класу II. Близько 95% досліджених популяцій показали цей генотип. Цей результат варіюється залежно від чисельності населення. Ризик розвитку целіакії зростає у носія з відповідним сузір'ям гена приблизно в 40 разів. Відповідного алелю не було виявлено лише у кількох пацієнтів.

Хвороби

Целіакія також була виявлена ​​у 35% пацієнтів з основним неврологічним захворюванням [Had 1996].

Тригерні фактори

Недавні дослідження показують, що дві речовини сприяють руйнівній реакції організму. Це власна речовина-речовина, що передає організм, інтерлейкін-15 та речовина ретиноева кислота, яка може утворюватися з вітаміну А [DeP 2011]. В даний час проводяться дослідження, щоб визначити, якою мірою з цих знань можна розробити лікарський засіб. Однак через складні способи дії двох речовин в метаболізмі це не було б ефективним без побічних ефектів.

Інші фактори

Поки що можна лише міркувати про фактори навколишнього середовища, харчові звички чи інфекції як причинні фактори.

Форми та симптоми

Згідно з класифікацією Марша, чотири різні стадії можна розділити гістологічно [березень 1992]; [Obe 1999]. Стадія 0 характеризується збільшенням внутрішньоепітеліальних лімфоцитів (ІЕЛ) (> 40 лімфоцитів на 100 епітеліальних клітин) із нормальною слизовою оболонкою тонкої кишки.

Далі слідує гіперпластична стадія (стадія 1), при якій> 40 ВМН та гіперплазія крипти, але не відбувається злипання ворсинок. Деструктивна стадія характеризується підвищеним ІЕЛ, гіперплазією крипти та атрофією ворсинок (2 стадія). На останній стадії спостерігається повна атрофія ворсинок без гіперплазії крипт і часто нормального ІЕЛ (стадія 3).

Інші форми курсу

На додаток до класичної целіакії все частіше спостерігаються атипові, тихі та приховані форми целіакії [Fer 1993]. До них насамперед належать люди з "мовчазною" або "потенційною" целіакією.

У випадку "мовчазної" целіакії клінічних симптомів, як правило, дуже мало або взагалі відсутні. Однак одночасно існують класичні гістологічні зміни дванадцятипалої кишки та класичний зразок антитіл [Kor 2000].

У разі "потенційної" целіакії жодних змін у структурі ворсин-крипти немає. Тим не менше, передбачається, що ці пацієнти принаймні схильні до целіакії. Однак атрофія ворсинок може розвинутися згодом.

Симптоми

Симптоми у хворих на целіакію дуже різні і варіюються від важких клінічних картин з класичними симптомами, такими як B. діарея, втрата ваги, симптоми дефіциту та метеоризм аж до кишкового мовчазного перебігу.

Залежно від ступеня атрофії ворсинок, порушення всмоктування мікро- та макроелементів з тонкої кишки (мальабсорбція) є більш-менш вираженим. Симптоми залежать від віку постраждалої людини на початку хвороби та тривалості захворювання. Зазвичай вони не трапляються одночасно і часто відносно неспецифічні.

Довготривалі спостереження змушують хворобу все рідше здаватися чистою хворобою травного тракту. Швидше, новітні дані вказують на системне захворювання, при якому може бути уражений майже кожен орган. Причиною цього є, мабуть, імунологічний генез.
Деякі хворі на целіакію також страждають дефіцитом лактази через пошкодження слизової оболонки тонкої кишки. Травний фермент лактаза відповідає за розпад лактози до глюкози та галактози і, якщо вона недостатньо продукується, викликає непереносимість лактози. Зі збільшенням регенерації ворсинок тонкої кишки активність лактази нормалізується.

Зрештою, порушена флора тонкої та товстої кишки призводить до патологічних процесів бродіння, домінують анемія та остеопенія. У рідкісних випадках недолікованої целіакії виникають гострі кишкові кровотечі.

Патофізіологія

Нормальна і здорова слизова оболонка тонкої кишки характеризується пальцеподібними виступами - ворсинками. Ця структура служить для збільшення поверхні слизової оболонки для достатнього поглинання макро- та мікроелементів. У випадку з людьми, хворими на целіакію, споживання їжі, що містить глютен, призводить до вирівнювання поверхні тонкої кишки та руйнування ворсинок (атрофія ворсинок).

Слизова оболонка тонкої кишки вже не здатна передавати макро- та мікроелементи в кров. Якщо вплив глютену триває протягом більш тривалого періоду часу, поверхневі втрати слизової оболонки тонкої кишки настільки великі, що може бути недостатньо надходження вітамінів (фолієва кислота, вітаміни К і D) та мінералів (заліза, кальцію, фосфатів, цинку, магнію). Зрештою, надходження в організм енергії, білків та незамінних жирних кислот також знаходиться під загрозою.

Патогенез целіакії включає складну взаємодію між екзогенними впливами, генетичними та імунологічними факторами та регуляцією місцевих запальних механізмів. Розчинна у спирті фракція глютену, високомолекулярний гліадин, складається з 4 багатих глютаміном підгруп α, β, γ, δ. Кожен окремий поліпептидний ланцюг може мати імуногенну дію та викликати ураження кишечника через опосередковану клітинами цитотоксичну реакцію на слизовій оболонці тонкої кишки.

У разі певних стресів, таких як інфекції, операції або вагітність, речовина гліадин може все частіше проходити через слизову оболонку кишечника. Це дезамідується в стінці кишечника специфічними ферментами (тканинна трансглутаміназа) та парами до спеціальних рецепторів (HLA-DQ2 або -DQ8) макрофагів [Kon 2005]. Це, в свою чергу, активує лімфоцити, які викликають два різні каскади імунної відповіді. З одного боку, ініціюється вироблення специфічних антитіл (ендомізіальних антитіл, тканинних антиглутаміназних антитіл або антигліадинових антитіл); з іншого боку, пошкоджується слизова оболонка тонкої кишки (атрофія ворсинок тонкої кишки).

Наслідки та ускладнення

Целіакія характеризується довічною гіперчутливістю до білка глютену, який міститься в багатьох видах зерна. Запалення і атрофія ворсинок, а також втрата межі кисті можуть пошкодити слизову оболонку тонкої кишки. Крім того, симптоми можуть бути наслідком нестачі заліза, фолієвої кислоти, вітамінів К і D, кальцію, фосфатів, цинку або магнію.

Недостатнє засвоєння харчових жирів може призвести до стеатореї. Неабсорбовані жирні кислоти також можуть утворювати з кальцієм нерозчинні кальцієві мила.

Ускладнення целіакії, такі як перелом кісток [Lud 2007a] та лімфоми [Cat 2002], виникають лише у випадку дуже пізньої діагностики або серйозних дієтичних помилок. Дієторезистентний курс трапляється дещо менше ніж у 2%, що пов'язано із значно підвищеним ризиком розвитку лімфоми.

Форми прояву

Герпетифорний дерматит Дюрінга

Тут часто з’являються симетрично сверблячі пухирі, особливо на ліктях, колінах і сідницях. Під мікроскопом видно гранульовані відкладення IgA в області дермо-епідермального з’єднання. Причиною є, мабуть, аутоантиген - епідермальна трансглутаміназа, яка тісно пов’язана з тканинною трансглютаміназою [Sár 2002]. Шкірні симптоми є оборотними при дієті без гліадину [Koo 2000].

Подальшими формами є хронічна залізодефіцитна анемія, регресивне збільшення рівня трансаміназ при безглютеновій дієті, остеопороз та інші захворювання [Fas 2001]. Значно збільшений рівень абортів, який знову нормалізується при дотриманні безглютенової дієти, недостатньо відомий. Дотепер неврологічні супутні захворювання, такі як полінейропатії [Lud 2007b], не враховані належним чином.

Часті супутні захворювання

остеопороз

У хворих на целіакію часто спостерігається знижена щільність кісток [Wal 1995]. Після лікування знову наближаються до нормальних значень, особливо у дітей [Ard 2003]. Ризик переломів лише помірно збільшений [Tho 2003]. Нелікована целіакія, навпаки, призводить до зменшення щільності кісткової тканини [Mus 1999].

Зниження всмоктування кальцію призводить до вторинного гіперпаратиреозу. Це призводить до стимуляції ферменту 1альфа-гідроксилази, в результаті реакції якого утворюється активний вітамін D3. Якщо вітамін D3 стикається з дефектними ентероцитами з дезактивованими рецепторами вітаміну D3 і зниженою експресією транспортних білків вітаміну D, відбувається катаболічний метаболізм кісток [Car 1988].

Аутоімунні захворювання

Відома також асоціація аутоімунних захворювань із целіакією. Аутоімунний тиреоїдит, цукровий діабет I типу та ревматоїдний артрит зустрічаються разом із целіакією приблизно в 3 - 5% випадків. Поширеність аутоімунних захворювань зростає із тривалістю впливу глютену [Ven 1999]. Загальноприйняті генетичні фактори та порушення імунної регуляції вважаються причинами збільшення частоти целіакії при аутоімунних захворюваннях [Jae 2001].

Особливо висока частота захворювання реєструється у пацієнтів із селективним дефіцитом IgA. На відміну від загальної популяції, у цих пацієнтів у 10-15 разів частіше розвивається целіакія. В результаті пошкодження слизової оболонки кишечника відбувається неадекватне засвоєння важливих поживних речовин. Єдиний варіант лікування - це безглютенова дієта на все життя.

Діагностика

Целіакія діагностується лише у приблизно 1/3 тих, хто страждає типовими скаргами на живіт, такими як діарея, і рідше болями в животі. Здебільшого такі діагнози, як члени сім'ї з целіакією, залізодефіцитною анемією, остеопорозом, втратою ваги або скринінговими біопсіями дванадцятипалої кишки під час гастроскопії, призводять до діагнозу.

Крім того, помітні типові макроскопічні зміни, такі як мікронодулярні візерунки, мозаїкоподібні поверхні, зубчасті складки, зменшені або відсутні складки Керкрінга, для яких у подальшому курсі діагностується целіакія.

Рання діагностика

Зараз є покращення щодо ранньої діагностики. Пропонуються скринінги з тестами на антитіла, такими як ендомізіальні антитіла та антитіла до тканинної трансглутамінази. Однак диференційований діагноз все ще базується на біопсіях тонкої кишки. На основі критеріїв ESPGAN [Eur 1990], атрофія ворсинок слизової оболонки тонкого кишечника демонструється під впливом глютенової їжі, що покращується при безглютеновій дієті. Крім того, можуть бути виявлені підвищені рівні деяких специфічних антитіл до целіакії, таких як антиендомізій IgA [Cho 1983] або антитканинна трансглютаміназа IgA [Die 1997], які нормалізуються при безглютеновій дієті.

Для точного діагнозу потрібно щонайменше 3 біопсії з дванадцятипалої кишки, що спадають; у сумнівних випадках (прихована або потенційна целіакія) також беруть 2 біопсії з цибулини дванадцятипалої кишки.

Біопсія тонкої кишки

Біопсія тонкої кишки - єдиний переконливий, визнаний метод обстеження. За допомогою невеликої металевої капсули на тонкій трубці відбирають невеликий зразок тканини з самого верхнього відділу тонкої кишки. Це дозволяє проводити безпосереднє дослідження слизової оболонки тонкої кишки.

У разі целіакії біопсія виявляє зменшення ворсинок кишечника та збільшення кількості лімфоцитів в епітелії тонкої кишки (> 40 IEL/100 епітеліальних клітин). Гістологічну оцінку слід проводити з використанням критеріїв Марша, причому Марш 3a - 3c відповідає діагнозу целіакії.

Діагностика антитіл

Діагноз можна поставити за допомогою тесту на антитіла в крові (антитіла до гліадину, антитіла до ендомизію, антитіла до ретикуліну). Інша можливість - виявлення типових антитіл проти гліадину в крові. Негативний тест на антитіла не виключає целіакії, однак, оскільки не у всіх постраждалих людей у ​​крові виробляються спеціальні антитіла до гліадину.

Антитіла до гліадину вкрай ненадійні у зрілому віці, і тому їх більше не слід застосовувати самостійно. Помилкова діагностика за допомогою специфічних антитіл (ендомізіальних, тканинних антитіл до трансглутамінази) може бути зроблена менш ніж у 10% постраждалих, які мають дефіцит імуноглобуліну А [McM 1991].

Лабораторна діагностика

Дослідження показників крові часто виявляє анемію через дефіцит заліза, вітаміну В12 та вітаміну К, що призводить до схильності до кровотеч, а також дефіциту цинку, кальцію та магнію

Раціональна діагностика

На сьогоднішній день найбільш раціональною стратегією підозри на целіакію з точки зору економічної ефективності (поєднання найкращого діагностичного врожаю та найменших витрат) є визначення антитіл до тканинної трансглутамінази та, якщо це позитивно, гастроскопічна біопсія дванадцятипалої кишки [Dor 2008]. Дослідження показали, що рання діагностика також може бути корисною при німій целіакії, щоб уникнути серйозних ускладнень [Rub 2009].

Диференціальна діагностика

Через не дуже специфічну гістологію слизової оболонки тонкої кишки можливі диференціальні діагнози, такі як:

  • Харчова алергія (особливо коров'яче молоко та соєвий білок)
  • Інфекції кишкового тракту (подібне пошкодження слизової оболонки)
  • аутоімунні захворювання шлунково-кишкового тракту
  • Імунодефіцит, СНІД
  • Реакції відторгнення трансплантата
  • Опромінення або лікування цитотоксичними препаратами
  • екстремальне недоїдання
  • Мікровільозна атрофія немовляти
  • кістозний фіброз
  • вроджена недостатність підшлункової залози
  • вроджені дефекти кишкових ферментів (дефіцит лактази)
  • Хвороба Крона
  • Хвороба Уіппла

терапія

В даний час випробовуються деякі форми медикаментозної терапії, такі як ферментативна терапія для деградації імунологічно активних епітопів гліадіну [Sha 2002] або стабілізація проникності кишечника за допомогою AT-1001 [Pat 2007]. На сьогодні, однак, жодна форма терапії не показала жодного клінічного успіху.