Центр жіночого здоров’я та освіти - спадкова тромбофілія вагітності
Практичний бюлетень WHEC та Клінічні вказівки для медичних працівників. Грант на освіту, наданий Центром жіночого здоров’я та освіти (WHEC).
Метою даної роботи є огляд поширених тромбофілій та їх взаємозв'язок із ризиком тромбоемболії вен у матері та несприятливими наслідками вагітності, показаннями до скринінгу на ці стани та варіантами ведення вагітності. Чи спрацює тромбофілія матері та плоду до необхідності у жінок, які народжують доношеного немовляти з ДЦП? Потрібні подальші дослідження, щоб оцінити, чи це так. У цьому огляді також обговорюється література про тромбофілію плода та її роль у поясненні деяких випадків перинатального інсульту, що, зрештою, призводить до церебрального паралічу.
Дефіцит білка С:Це було пов'язано з більш ніж 160 різними мутаціями, які продукують дуже мінливий фенотип (3). Поширеність дефіциту білка С становить 0,2-0,3% при визначенні функціонального тесту з межею 50-60%. Як повідомляється, ризик венозної тромбоемболії під час вагітності у типових пацієнтів із дефіцитом білка С, що мають особисту чи сімейну історію, становить 2-7% (6). Хоча у новонароджених, гомозиготних за дефіцитом білка С, у новонароджених розвивається пурпура фульмінацій новонароджених, і вони потребують антикоагуляції протягом усього життя (6) .
Дефіцит S білка: Зазвичай він має дві причини, приглушений ген або мутацію, що призводить до зниження рівня антигену та активності вільного білка S (3). Виявлення дефіциту білка S лише за допомогою тестів активності піддається значній мінливості через коливання рівня білка, що зв’язує білок S у вагітних (7). Тому необхідний скринінг під час вагітності, граничні значення рівня вільного білка S-антигену у другому та третьому триместрах були встановлені відповідно на рівні менше 30% та менше 24% (1). Як повідомляється, серед пацієнтів із позитивною сімейною історією ризик венозної тромбоемболії під час вагітності становить 6-7% (7). Як і при дефіциті білка С, гомозиготний дефіцит білка S призводить до новонароджених пульпур фульмінанів (6) .
Дефіцит антитромбіну: Він є високотромбогенним, але рідкісним, більше 250 мутацій, пов’язаних з ним, можуть зменшити транскрипцію генів, що призводить до зниження як антигену, так і активності, або до зміни структури та функції, що призводить до високого рівня нормальних антигенів, але знижує активність (8). Дуже рідкісний гомозиготний стан пов’язаний з незначною або відсутністю активності антитромбіну. Поширеність дефіциту антитромбіну становить приблизно 1 із 2500 пацієнтів (8). У невагітних пацієнтів ризик венозної тромбоемболії у пацієнтів з дефіцитом антитромбіну збільшується більш ніж у 25 разів. Вагітність може значно збільшити тромбогенний потенціал дефіциту антитромбіну (8). Однак цей ризик може бути набагато меншим за відсутності позитивного особистого чи сімейного анамнезу.
Спадкова тромбофілія та несприятливі наслідки вагітності
Огляд численних випадків контролю, когортних та систематичних досліджень не виявив значущої зв'язку між фактором V Leiden та обмеженням внутрішньоутробного розвитку (IUGR) нижче 10-го процентиля або менше 5-го процентиля (14). Подібна відсутність асоціації була відзначена між протромбіном G20210A мутація та RCIU (14). Загалом, існує достатньо доказів для встановлення зв'язку між тромбофілією та відшаруванням плаценти. Перспективні аналізи когорти Лейдена фактора V, протромбіну G20210A, та результати вагітності не виявили зв'язку з відшаруванням плаценти (15). Дослідження гомоцистину Hordaland виявило зв'язок між відшаруванням плаценти та гіпергомоцистенемією, що перевищує асоціацію 15 мкмоль/л, але мінімальною між гомозиготністю для поліморфізму C677T MTHFR та відшаруванням плаценти (15) .
Клінічні міркування
Спірний скринінг на тромбофілію. Це корисно лише тоді, коли результати вплинуть на управлінські рішення, і не корисно в ситуаціях, коли лікування призначене для інших факторів ризику. Скринінг може враховуватися за такими клінічними параметрами:
Особиста історія венозної тромбоемболії, яка була пов’язана з неповторюваними факторами ризику (наприклад, переломи, операції та тривала іммобілізація). Ризик рецидивів у нелікованих вагітних із подібним анамнезом та тромбофілією становив 16% (16) .
В інших ситуаціях тестування на тромбофілію не рекомендується регулярно. Тестування на спадкову тромбофілію у жінок, які перенесли періодичні виділення плода або відшарування плаценти, не рекомендується. Хоча в цих випадках може існувати асоціація, недостатньо клінічних доказів того, що передпологова профілактика нефракціонованим гепарином або низькомолекулярним гепарином (НМГ) запобігає рецидиву у цих пацієнтів (17). Однак скринінг на антифосфоліпідні антитіла може бути доцільним у пацієнтів, у яких спостерігається втрата плода. Крім того, немає достатніх доказів асоціації, а отже, достатніх доказів для скринінгу або лікування жінок із спадковою тромбофілією та акушерськими анамнезами, які включають ускладнення, такі як преклампсія або IUGR.
Лабораторні дослідження на тромбофілію
По можливості, лабораторні дослідження слід проводити віддалено (через 6 тижнів) від тромботичної події, а пацієнтка не вагітна і не приймає антикоагулянтну або гормональну терапію.
Рекомендовані тести наведені нижче (18):
* ПРИМІТКА - Якщо необхідний скринінг під час вагітності, граничні значення рівня вільного білка S антигену у другому та третьому триместрах були встановлені відповідно на рівні менше 30% та менше 24% відповідно.
Схеми антикоагулянтів для вагітних (18):
* Хоча в екстремальних умовах ваги тіла може знадобитися модифікація дози
† Ми також говоримо про скориговану вагу, повну дозу лікування
Тромбопрофілактика, рекомендована при вагітності, ускладненій спадковою тромбофілією:
Пацієнтам з низьким ризиком тромбофілії з попереднім епізодом ВТЕ, які не отримують тривалої антикоагулянтної терапії: рекомендується проводити профілактичний моніторинг або середні дози НМГ/UFH або не проводити антикоагулянтну терапію. У післяпологовій або проміжній терапії антикоагулянтами - доза НМГ/UFH.
Високий ризик (антитромбінодефіцитна тромбофілія, подвійний гетерозиготний протромбін G20210A Мутація фактора V Лейдена та, гомозиготний фактор V Лейдена або протромбін G20210A гомозиготна мутація) пацієнти без ВТЕ в анамнезі: профілактична НМГ або UFH та післяпологова антикоагулянтна терапія.
Пацієнти з високим ризиком тромбофілії з одним попереднім епізодом ВТЕ - які не отримують тривалої антикоагулянтної терапії: профілактична, проміжна доза або режим з регульованою дозою НМГ/UFH, а також післяпологова або проміжна антикоагулянтна терапія або дозування НМГ/дозу UHH протягом 6 тижнів - це звичайні рекомендації. Рівень лікування повинен бути як мінімум таким, як лікування перед пологами.
Жодної тромбофілії з попереднім окремим епізодом ВТЕ, пов’язаної з тимчасовими факторами ризику, яких більше немає - виключається вагітність або фактор ризику естрогену: моніторинг без антикоагулянтної терапії під час вагітності та післяпологової терапії коагуляції підтримується багатьма експертами.
Внутрішньородове лікування для пацієнтів із тромбофільною патологією
Післяпологове управління
Післяпологові дози нефракціонованого гепарину або НМГ повинні дорівнювати або перевищувати пренатальну терапію. Нефракціонований гепарин або НМГ можна відновити протягом 4-6 годин після вагінальних пологів або 6-12 годин після кесаревого розтину. Пацієнтки, які лікуватимуться варфарином, можуть розпочати лікування відразу після пологів. Початкова доза варфарину повинна становити 5 мг на день протягом 2 днів, а наступні дози визначаються шляхом моніторингу міжнародного нормованого співвідношення (INR). Щоб уникнути парадоксального тромбозу та некрозу шкіри внаслідок початку дії варфарину антипротеїну з ефектом С, жінкам слід підтримувати терапевтичні дози нефракціонованого гепарину або НМГ протягом 5 днів і до тих пір, поки INR не буде терапевтичним (2,0-3,0) протягом 2 днів поспіль. Оскільки варфарин, НМГ та нефракціонований гепарин не накопичуються в грудному молоці і не викликають антикоагулянтного ефекту у немовляти, ці антикоагулянти сумісні з грудним вигодовуванням (21), (22) .
Ризик розвитку ВТЕ у жінок, які використовують естрогенвмісні оральні контрацептиви, зростає у 35-99 разів та у 16 разів у жінок, гетерозиготних за фактором V Leiden та G20210A мутації протромбіну відповідно (23). Річний ризик розвитку ВТЕ становить 5,7 на 10 000 у носіїв фактора V в Лейдені, порівняно з 28,5 на 10000 у жінок з гетерозиготним фактором V у Лейдені, які використовують естрогенвмісні контрацептиви, відносний ризик становить 34, 7 (24). Тому слід розглянути альтернативні методи, такі як внутрішньоматкові пристрої (включаючи ті, що містять прогестин), таблетки або імплантати, що містять лише прогестин, та бар’єрні методи. Однак не рекомендується проводити скринінг усіх жінок перед початком комбінованої контрацепції тромбофілії.
Тромбофілія плода, перинатальна хвороба та ДЦП
Тромбофілія описує спектр вроджених або набутих порушень згортання крові, пов’язаних з венозним та артеріальним тромбозом. Ці порушення можуть виникати у матері або у плода, або у обох одночасно. Тромбофілія плода має частоту 2,4–5,1 випадків на 100 000 пологів (25). Хоча в подальшому у тромбофілії матері спостерігається більша частота захворювань, як тромбофілія матері, так і плода може призвести до побічних ефектів у матері та плода. Тромбофілія призводить до тромбозу на материнській або плодовій поверхні. Коли тромбоз відбувається з материнської сторони, наслідком може бути важка прееклампсія, IUGR, відшарування плаценти або втрата плода. Тромбоз на стороні плода може бути джерелом емболії, яка оминає печінкову та легеневу циркуляцію та надходить до головного мозку плода (25). Як результат, новонароджений може пережити таку катастрофічну подію, як перинатальний артеріальний інсульт, тромбоз артерій, тромбоз вен мозкових синусів або тромбоз ниркових вен.
Перинатальний інсульт визначається як церебральна судинна подія, яка відбувається між 28 тижнями вагітності та 28 днями після пологів (26). Захворюваність становить приблизно від 17 до 93 випадків на 100 000 живонароджених (26). Інсульт новонароджених трапляється приблизно в 1 на кожні 4000 живонароджених. Крім того, у кожного новонародженого від 2300 до 4000 у дитячій кімнаті діагностується ішемічний інсульт (26). Артеріальний ішемічний інсульт у народжених становить від 50% до 70% випадків вродженого геміплегічного церебрального паралічу. Мутація фактора V Лейдена, мутація гена протромбіну та дефіцит білка С, білка S, антитромбіну III, які були спільними у двох дослідженнях, були виявлені у понад 50% церебральних ішемічних інсультів (27). На додаток до цих тромбофілій, важливими факторами ризику перинатального та новонародженого інсульту є:
Тромбоз ворсинок плаценти або судин;
Які причини перинатального інсульту?
Механізм, що лежить в основі перинатального інсульту, - це тромбоемболічна подія, яка виникає або з боку внутрішньочерепної, або позачерепної судини, серця або плаценти (27). Недавній мета-аналіз виявив статистично значущу кореляцію між дефіцитом білка С, MTHFR C677T та першою появою артеріального ішемічного інсульту у педіатричної популяції (28). Мозок є найважливішим і найбільш вразливим органом плода, сприйнятливим до тромбів, які утворюються або в плаценті, або деінде. Наявність важких уражень судин плода тісно корелює з неврологічним ураженням та церебральним паралічем. Патологічна знахідка, тромботична васкулопатія плода (FTV), була пов’язана з травмою мозку.
Церебральний параліч є найпоширенішим хронічним руховим порушенням у дитячому віці. Щороку у 2–2,5 з 1000 дітей діагностують цей розлад (29). Захворювання з’являється на ранніх стадіях життя, це не результат визнаного прогресуючого захворювання. Фактори ризику церебрального паралічу різноманітні та неоднорідні: недоношеність, гіпоксія та ішемія та тромбофілія. Незважаючи на те, що тромбофілія є визнаним фактором ризику розвитку ДЦП, сила асоціації ще не повністю досліджена. На жаль для пацієнтів та їх нащадків, дані про взаємозв'язок між тромбофілією та несприятливим неврологічним результатом недостатньо вагомі, щоб запропонувати більшу частину шляхів надання чітких рекомендацій акушерам. Ми пропонуємо кілька проміжних рекомендацій щодо лікування: розглянути скринінг, коли церебральний параліч виникає у зв'язку з перинатальним інсультом, може бути проведений скринінг плода та матері на предмет тромбофілії (27), (30). Панель включає рекомендовані тести на тромбофілію для:
Протромбін G20210A;
Сімейний скринінг також пропонується у таких випадках: 1) множинні протромботичні фактори ризику у ураженого новонародженого та 2) позитивний сімейний анамнез. Економічна ефективність скринінгу на тромбофілію не оцінювалась у перспективних дослідженнях, оскільки позитивна прогнозована цінність такого скринінгу надзвичайно низька.
Резюме
Дякую: ми вдячні доктору Джону Р. Хіггінсу, професору акушерства та гінекології, керівнику Медичного та охоронного коледжу Університетського коледжу Корку, Коркський лікарняний університет материнства, Уілтон, Корк, за те, що він був рецензентом та пропозиції, корисні для складання рукопису.