ЦМВ-ретиніт
ЦМВ-ретиніт
Інфекції вірусом цитомегалії (ЦМВ) є поширеними. У Німеччині рівень зараження становить близько 50-70%, у чоловіків-гомосексуалістів навіть понад 90%. Якщо є явний імунний дефіцит (нижче 50 клітин CD4/мкл), реактивація CMV-інфекції може призвести до запалення сітківки (ретиніту). Раніше CMV-ретиніт був поширеним захворюванням СНІДу, що спричиняло сліпоту приблизно у 30% пацієнтів. Це відбувається, перш за все, у нелікованих пацієнтів, яким на даний момент часу діагностують лише ВІЛ-інфіковані (Jacobson 2000). Можливий також запальний ретиніт ЦМВ з важким вітритом у складі ІРІС (див. Там). Якщо ЦМВ-ретиніт не діагностувати і не вчасно лікувати, гострота зору завжди загрожує. У разі порушень зору майже завжди бувають ураження, які вже не піддаються обороту навіть за умови адекватної терапії. ЦМВ-ретиніт залишається небезпечним захворюванням навіть сьогодні, хоча АРТ значно покращила прогноз (Goldberg 2003, Salzberger 2005, Thorne 2006).
Інші прояви дисемінованої CMV-інфекції досить рідкісні (близько 15%). Вони можуть вражати будь-який орган. Пневмонія, виразка стравоходу, коліт та енцефаліт - найпоширеніші, але трапляється і синусит (Jutte 2000). Клініка залежить від ураженого органу; діагноз можна встановити лише гістологічно (Goodgame 1993). За відсутності досліджень зазвичай вибирають системну терапію, аналогічну ЦМВ-ретиніту (Whitley 1998).
клініка
Кожне гостре або гостре порушення зору, таке як затуманення зору («здування снігу»), тіні або плями - особливо односторонні - повинні бути причиною негайного відправлення пацієнта до офтальмолога. Сьогодні, а не завтра! І без того симптоматичний CMV-ретиніт є надзвичайною ситуацією - там, де в полі зору є чорна пляма, залишається чорна пляма. Зазвичай порушення зору викликають відшарування сітківки та набряк жовтої плями, рідше катарактальні зміни (Thorne 2006). Терапія CMV зазвичай може лише зупинити прогресування і не може нічого змінити. Біль в оці, відчуття печіння, посилене сльозотеча та подразнення кон’юнктиви не характерні. У багатьох пацієнтів спостерігаються такі системні симптоми, як лихоманка та втрата ваги.
Діагностика
Діагноз ретиніт ставиться методом фундоскопії. Досвід офтальмолога є визначальним при оцінці білуватих ексудатів, які є переважно периферичними. Неправильний діагноз, який витрачає дорогоцінний час (і сітківку ока), на жаль, не є винятком. Тому, якщо офтальмолог не хоче робити зобов’язання: при необхідності починайте з перорального прийому валганцикловіру та доставіть пацієнта до центру з більшим досвідом.!
При клітинах CD4 нижче 100/мкл хоріоретиніт, спричинений Toxoplasma gondii, є найважливішим диференціальним діагнозом. Якщо клітини CD4 перевищують 100/мкл, ретиніт ЦМВ майже неможливий, і інші вірусні інфекції (ВПГ, VZV) або нейролюміз є більш вірогідними. Іноді ураження ЦМВ плутають з ватяними плямами, що нерідко трапляється при високих вірусних навантаженнях на ВІЛ. Багато дрібних вогнищ без кровотеч або ексудатів майже завжди є ватними вогнищами і майже ніколи не є ретинітом ЦМВ. Зараження обох сторін також є винятком. Вітрит, крім синдрому відновлення імунної системи, також рідкісний.
Серології CMV (IgG майже завжди позитивні, IgM змінюється) не допомагають діагностично. З іншого боку, CMV-PCR або, якщо він недоступний, визначення антигену pp65 у крові, може надати цінну інформацію: CMV-ретиніт малоймовірний при негативній PCR або негативній pp65. Чим вище віремія ЦМВ, тим вищий ризик розвитку ЦМВ. Позитивна ПЛР збільшує ризик смертності в 3–5 разів (Casado 1999, Nokta 2002) і пов’язана з несприятливим прогнозом (Deayton 2004, Jabs 2005, Wohl 2005). Як і у випадку з Toxoplasma gondii, робиться спроба ЦМВ краще охарактеризувати антиген-специфічну імунну відповідь (Jacobsen 2004). Однак такі процедури тестування ще не є звичними.
терапія
Кожну терапію ЦМВ слід починати швидко і ретельно контролювати за допомогою фундоскопії (спочатку раз на тиждень корисна фотодокументація). Починається з інтенсивної індукційної терапії протягом двох-трьох тижнів, як правило, з валганцикловіру (див. Нижче), доки ураження не утворюються. Клініцисти та офтальмологи з ВІЛ повинні контактувати принаймні раз на тиждень під час цієї індукційної терапії. Індукційна терапія супроводжується підтримуючою терапією зі зниженою дозою.
Всім пацієнтам слід також швидко розпочати АРТ, якщо вони цього ще не зробили. Специфічну імунну відповідь ЦМВ можна відновити (Командурі 1998), так що віремія ЦМВ зазвичай зникає через кілька тижнів навіть без специфічної терапії (Deayton 1999, O’Sullivan 1999). Без симптомів ми спочатку не спеціально лікували б ізольовану віремію ЦМВ. Зазвичай в цих випадках достатньо АРТ. Інакше це стосується ретиніту, оскільки відновлення імунної системи може зайняти кілька місяців. Лікування тільки позитивної серології IgM (без подальшої діагностики та клініки) є не тільки дорогим, але зазвичай також непотрібним ризиком.
Системна терапія
Препаратом вибору є валганцикловір, перорально високопоглинальне проліки ганцикловіру. У рандомізованому дослідженні він був настільки ж ефективним, як і внутрішньовенний введення ганцикловіру, але також таким же мієлотоксичним (Martin 2002). Тому регулярний аналіз крові важливий. Стійкість до ганцикловіру все ще рідкісна сьогодні (Мартін 2007).
У разі гострих уражень, що загрожують зору, багато експертів досі підтримують внутрішньовенну терапію. На додаток до внутрішньовенного введення ганцикловіру можна також використовувати фоскарнет, який також слід застосовувати, якщо вальганцикловір не переноситься або якщо існує резистентність до ганцикловіру. Однак фоскарнет є нефротоксичним і може спричинити дуже болючі виразки статевого члена. Необхідно інтенсивне зволоження. Немає порівняльних досліджень щодо іноді все ще застосовуваного цидофовіру. Перевага тривалого періоду напіввиведення (можливе введення один раз на тиждень) компенсується значною нефротоксичністю (Plosker 1999). Незважаючи на дотримання точної схеми інфузії (див. Розділ «Ліки»), ми спостерігали збільшення рівня креатиніну у кожного другого пацієнта.
Наразі нових препаратів навряд чи видно. Марібавір, найдосконаліша речовина, що діє на віруси, стійкі до ганцикловіру, нещодавно зазнав невдачі у фазі III (Marty 2011, Snydman 2011). Моноклональні антитіла (MSL-109) або такі речовини, як циклопропавір або BAY 38-4766, є лише на початку клінічного розвитку.
В аналізі трьох великих досліджень пацієнти з ЦМВ-ретинітом 1990-1997 рр. Мали перевагу у виживанні завдяки додатковому введенню G-CSF (фільграстиму). Зокрема, зменшились бактеріальні інфекції. Причина позитивного ефекту залишається незрозумілою. На даний момент часу введення фільграстиму загалом не рекомендується (Davidson 2002).
Місцева терапія
Різні місцеві методи лікування були протестовані щодо ретиніту CMV (Smith 1998). Хоча їх використання досвідченими офтальмологами рідко викликає ускладнення (інфекції, кровотечі), все ж є деякі недоліки. Інтравітреальне щотижневе введення ганцикловіру або фоскарнету або імплантація гранул (Vitrasert ®, необхідна зміна кожні 6–9 місяців) не захищає від зараження контралатерального ока та позаочних проявів (Martin 1999). Це також стосується Фомівірсена (Vitravene ®), інтравітреально введеного антисмислового олігонуклеотиду, який також ефективний у випадку мультирезистентних штамів CMV (Perry 1999). Через вплив АРТ та валганцикловіру сьогодні місцева терапія навряд чи відіграє певну роль.
Терапія/профілактика ЦМВ-ретиніту
(якщо не вказано інше, добові дози)
профілактика
Первинна профілактика: У перспективних дослідженнях жодна первинна профілактика не змогла переконати. Також не існує ефективної вакцинації. Найважливішою профілактикою у пацієнтів з ВІЛ, у яких менше 200 клітин CD4/мкл, залишається тримісячна фундоскопія. За умови хорошого відновлення імунітету інтервали між офтальмологічними візитами можуть бути збільшені. Пацієнти з поганим імунним статусом повинні пройти фундускопію перед початком АРТ. Своєчасно виявляються менші ураження, які в результаті відновлення імунної системи можуть виявлятися дуже вираженими запальними процесами.
Вторинна профілактика: Приблизно через три тижні гострої терапії, але найперше, коли ураження утворюються рубці, слід розпочати зменшену дозу вторинної профілактики (підтримуючої терапії), в ідеалі з перорального застосування валганцикловіру (Lalezari 2002). Однак валганцикловір не тільки дорогий (дві таблетки на день коштують близько 2000 євро на місяць), він також є таким же мієлотоксичним, як і інфузії ганцикловіру. Тому бажано і можливо здійснити якнайшвидше припинення вторинної профілактики (Macdonald 1998, Tural 1998, Jouan 2001). Відповідно до вказівок США, рекомендується після закінчення шести місяців підтримуючої терапії та відновлення імунної системи до 100-150 клітин CD4/мкл. Однак ми успішно припинили застосування валганцикловіру навіть із меншою кількістю клітин CD4/мкл, за умови, що і ВІЛ, і ПЛР ЦМВ у крові були нижче межі виявлення. Дослідження показало, що припинення прийому АРТ/підтримуючої терапії через 18 місяців є безпечним для 75 клітин CD4/мкл (Jouan 2001). Після припинення лікування пацієнта слід вперше перевіряти офтальмологічно принаймні раз на місяць.
На щастя, прижиттєві щоденні вливання ганцикловіру або фоскарнету через порт, насоси та медсестри вже є історією. Якщо рецидиви виникають під час прийому валганцикловіру всередину, ми рекомендуємо повторну індукцію та підтримуючу терапію фоскарнетом, можливо також цидофовіром.
література
Casado JL, Arrizabalaga J, Montes M, et al. Частота та фактори ризику розвитку цитомегаловірусного ретиніту у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують терапію інгібіторами протеази. СНІД 1999, 13: 1497-1502.
Девідсон М, Мін Ю.І., Холбрук Дж.Т. та ін. Застосування філграстиму як допоміжної терапії у хворих на цитомегаловірусний ретиніт, пов’язаний зі СНІДом. СНІД 2002, 16: 757-65.
Deayton J, Mocroft A, Wilson P, et al. Втрата віремії цитомегаловірусу після ВААРТ за відсутності специфічної терапії проти ЦМВ. СНІД 1999, 13: 1203-6.
Deayton JR, професор Sabin CA, Johnson MA, et al. Значення віремії цитомегаловірусу у ризику прогресування захворювання та смерті у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують ВААРТ. Lancet 2004, 363: 2116-21.
Голдберг Д.Є., Ван Х., Азен С.П., Фрімен В.Р. Довготривалий візуальний результат у пацієнтів з цитомегаловірусним ретинітом, які отримували високоактивну антиретровірусну терапію. Br J Ophthalmol 2003, 87: 853-5.
Goodgame RW. Шлунково-кишкова цитомегаловірусна хвороба. Ann Intern Med 1993, 119: 924-35.
Jabs DA, Martin BK, Forman MS та ін. Навантаження ДНК крові на цитомегаловірус (CMV), прогресування CMV-ретиніту та поява стійкого CMV у пацієнтів з CMV-ретинітом. J Infect Dis 2005, 192: 640-9.
Jabs DA, Martin BK, Ricks MO, Forman MS. Виявлення резистентності до ганцикловіру у хворих на СНІД та цитомегаловірусний ретиніт: співвідношення генотипових методів з вірусним фенотипом та клінічним результатом. J Infect Dis 2006, 193: 1728-37.
Якобсон М.А., Maecker HT, Orr PL та ін. Результати тесту на цитомегаловірус (CMV), специфічний для CD8 +/інтерферон-гамма + цитокіни, співвідносяться з клінічними доказами захисного імунітету у хворих на СНІД із ретинітом ЦМВ. J Infect Dis 2004, 189: 1362-73.
Jacobson MA, Stanley H, Holtzer C, et al. Природний анамнез та результати нових цитомегаловірусних ретинітів, пов’язаних зі СНІДом, в епоху ВААРТ. Clin Inf Dis 2000, 30: 231-3.
Jouan M, Saves M, Tubiana R, et al. Припинення підтримуючої терапії цитомегаловірусного ретиніту у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують HAART. СНІД 2001, 15: 23-31.
Jutte A, Fätkenheuer G, Hell K, Salzberger B. CMV-синусит як початковий прояв СНІДу. ВІЛ Med 2000, 1: 123-4.
Командурі К.В., Вішванатан М.Х., Відер Е.Д. та ін. Відновлення специфічних для цитомегаловірусу CD4 + Т-лімфоцитарних реакцій після ганцикловіру та HAART у осіб, інфікованих ВІЛ-1. Nature Med 1998, 8: 953-6.
Lalezari J, Lindley J, Walmsley S, et al. Дослідження безпеки перорального підтримуючого лікування валганцикловіру від цитомегаловірусного ретиніту. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 30: 392-400.
Macdonald JC, Torriani FJ, Morse LS, et al. Відсутність реактивації ЦМВ-ретиніту після припинення підтримуючої терапії ЦМВ у хворих на СНІД зі стійким підвищенням рівня CD4 + Т-клітин у відповідь на HAART. J Infect Dis 1998, 177: 1182-7.
Мартін Д.Ф., Купперманн Б.Д., Воліц Р.А. та ін. Пероральний ганцикловір для пацієнтів з цитомегаловірусним ретинітом, які отримують імплантат ганцикловіру. N Engl J Med 1999, 340: 1063-70.
Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S, et al. Контрольоване дослідження валганцикловіру як індукційної терапії цитомегаловірусного ретиніту. N Engl J Med 2002, 346: 1119-26.
Martin BK, Ricks MO, Forman MS, Jabs DA. Зміни в часі частоти резистентності до ганцикловіру у пацієнтів з цитомегаловірусним ретинітом. Clin Infect Dis 2007; 44: 1001-8.
Марті Ф.М., Люнгман П, Папаніколау Г.А. та ін. Профілактика марибавіру для профілактики цитомегаловірусної хвороби у реципієнтів алогенних трансплантацій стовбурових клітин: подвійне сліпе, контрольоване плацебо, рандомізоване дослідження фази 3. Lancet Infect Dis 2011, 11: 284-292.
Авторів не вказано. Випробування цитомегаловірусного ретиніту Фоскарнет-Ганцикловір: 5. Клінічні особливості цитомегаловірусного ретиніту при постановці діагнозу. Дослідження очних ускладнень Дослідницької групи щодо СНІДу у співпраці з ACTG. Am J Ophthalmol 1997, 124: 141-57.
Nokta MA, Holland F, De Gruttola V, et al. Профілі ланцюгової реакції цитомегаловірусної полімерази у осіб із запущеною ВІЛ-інфекцією: зв’язок із захворюванням ЦМВ J Infect Dis 2002, 185: 1717-22.
O’Sullivan CE, Drew WL, McMullen DJ та ін. Зниження реплікації цитомегаловірусу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів після лікування HAART. J Infect Dis 1999, 180: 847-9.
Перрі CM, Balfour ТАК. Фомівірсен. Наркотики 1999, 57: 375-80.
Plosker GL, Noble S. Цидофовір: огляд його застосування при цитомегаловірусному ретиніті у хворих на СНІД. Наркотики 1999, 58: 325-45.
Salzberger B, Hartmann P, Hanses F, et al. Захворюваність та прогноз захворювання на ЦМВ у ВІЛ-інфікованих пацієнтів до та після введення комбінованої антиретровірусної терапії. Інфекція 2005, 33: 345-9.
Сміт CL. Місцева терапія цитомегаловірусного ретиніту. Ann Pharmacother 1998, 32: 248-55.
Снайдман ДР. Чому марибавір не вдався при трансплантації стовбурових клітин? Lancet Infect Dis 2011, 11: 255-7.
Thorne JE, Jabs DA, Kempen JH та ін. Причини втрати гостроти зору серед хворих на СНІД та цитомегаловірусний ретиніт в епоху високоактивної антиретровірусної терапії. Офтальмологія 2006, 113: 1441-5.
Thorne JE, Jabs DA, Kempen JH та ін. Частота та фактори ризику втрати гостроти зору серед хворих на СНІД та цитомегаловірусний ретиніт в епоху високоактивної антиретровірусної терапії. Офтальмологія 2006, 113: 1432-40.
Турал С, Роме Дж, Сірера Г та ін. Тривала ремісія цитомегаловірусного ретиніту без підтримуючої терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. J Infect Dis 1998, 177: 1080-3.
Whitley RJ, Jacobson MA, Friedberg DN, et al. Настанови з лікування цитомегаловірусних захворювань у хворих на СНІД в епоху потужної антиретровірусної терапії: рекомендації міжнародної комісії. Arch Intern Med 1998, 158: 957-69.
Ймовірно DA, Zeng D, Stewart P та ін. віремія цитомегаловірусу, смертність та захворювання кінцевих органів серед пацієнтів зі СНІДом, які отримують потужну антиретровірусну терапію. JAIDS 2005, 38: 538-544.