Цукровий діабет - значення нових препаратів • лікар загальної практики в Інтернеті

Відкриття інкретинів та їх наслідків призвело до розробки нових речовин. Вперше представляється можливим вплинути на перебіг цукрового діабету в довгостроковій перспективі. Наскільки важливі так звані аналоги GLP-1 та інгібітори DPP-4 у терапії діабету? Які переваги вони мають порівняно із усталеними речовинами? А як щодо безпеки? Коли їх слід застосовувати і скільки коштує інноваційне лікування?

значення

Поширеність діабету 2 типу роками зростає у всьому світі. У Німеччині поширеність діабету серед дорослого населення в даний час становить 5 - 8%. З моменту останнього оновлення керівних принципів лікування, на відміну від попередніх рекомендацій, на додаток до загальних заходів існували вказівки на медикаментозну терапію - i. d. Р. з метформіном.

Проблема: Прогресивний курс

Однак характеристикою діабету 2 типу є клінічно прогресуючий перебіг, спричинений збільшенням дисфункції бета-клітин та резистентності до інсуліну. Адекватного контролю рівня цукру в крові при тривалій нормалізації гіперглікемії неможливо досягти за встановлених варіантів лікування у більшості пацієнтів: менш ніж у половини пацієнтів досягається значення HbA1c нижче 7%. Фармакотерапія діабету 2 типу пероральними препаратами не може вплинути на цей хронічний, прогресуючий характер захворювання в довгостроковій перспективі. Крім того, терапія пероральними протидіабетичними препаратами обмежується тим фактом, що з 2010 року раніше використовувані речовини більше не можуть призначатися (глітазони) або лише за спеціальними показаннями (глініди) за рахунок державного медичного страхування. Однак 21 лютого 2011 року Федеральне міністерство охорони здоров'я заперечило проти цього рішення. Ще можна призначити репаглінід та натеглінід.

Інкретинова система

Виявлення патофізіологічної ролі інкретинів GLP-1 та GIP у стимульованому глюкозою вивільненні інсуліну відкрило нові терапевтичні можливості у лікуванні діабету 2 типу. GLP-1 фізіологічно вивільняється в кишечнику після прийому їжі і, залежно від глюкози, призводить до збільшення вироблення інсуліну та вивільнення інсуліну з β-клітин. Ці ефекти залежать від рівня цукру в крові: GLP-1 розвиває свій ефект лише понад порогову концентрацію цукру в крові, при нормальному рівні цукру в крові він менш активний, при рівні цукру в крові нижче 65 мг/дл повністю втрачає свою інсулінотропну дію. Крім того, GLP-1 інгібує спорожнення шлунка та секрецію глюкагону і за допомогою центральних механізмів призводить до зменшення споживання їжі і, отже, до зменшення маси тіла.

В експериментах на тваринах також було показано, що GLP-1 сприяє утворенню нових β-клітин і зменшує запрограмовану їх загибель клітин. Однак клінічне використання GLP-1 як протидіабетичного препарату обмежується потребою у внутрішньовенному/підшкірному постійному введенні та його коротким періодом напіввиведення від однієї до двох хвилин через ферментативну дезактивацію.

Аналоги GLP-1 та інгібітори DPP-4

Фармацевтичні розробки дозволили використовувати ефекти інкретинів при лікуванні діабету двома способами:

  • Аналоги GLP-1 або міметики інкретину діють як GLP-1 через один і той же рецептор, але не інактивуються так швидко деградуючим ферментом DPP-4 через зміну структури білка. Першим представником цього класу речовин був ексенатид (Byetta®). 30 червня 2009 року було затверджено аналог ліраглутиду GLP-1 (Victoza®), який за структурою ще більше схожий на GLP-1. Період напіввиведення ліраглутиду становить 12-15 годин. З 17 липня 2011 року ексенатид також був схвалений як аналог GLP-1 тривалої дії для лікування цукрового діабету для введення один раз на тиждень (торгова назва: Bydureon®). На сьогодні аналоги GLP-1 вводили лише підшкірно. Інгібітори DPP-4 інгібують розпад власного GLP-1, інгібуючи фермент дипептидилпептидазу-4, який зазвичай швидко інактивує GLP-1. Це призначено для збереження більш ендогенно вивільненого GLP-1 в активній формі.
  • Інгібітори DPP-4 однак також інгібують секрецію глюкагону і тим самим зменшують підвищення рівня цукру в крові після прийому глюкози. Трьома раніше затвердженими представниками є ситагліптин, вілдагліптин та саксагліптин.

Схвалення та вплив аналогів GLP-1

Пацієнти також втрачають масу тіла за допомогою ліраглутиду. На відміну від ексенатиду, утворення антитіл, очевидно, спостерігається менше. Попередньо заповнена ручка 3 мл містить 18 мг ліраглутиду і коштує близько 61 євро (станом на 03/12). Подальші аналоги GLP-1 знаходяться у фазі III клінічного розвитку.

Схвалення та ефекти інгібіторів DPP-4

Наразі в Німеччині затверджено три селективні інгібітори DPP-4: ситагліптин (березень 2007 р.), Вілдагліптин (січень 2008 р.) Та саксагліптин (жовтень 2009 р.) (Див. Таблицю 2). Подано заявку на затвердження подальших гліптинів; інші знаходяться на фазі III клінічних випробувань. Новий пероральний протидіабетичний засіб лінагліптин (Trajenta®) поки що не буде доступний для пацієнтів у Німеччині, хоча європейське схвалення було надано в 2011 році. Передумовою цього є рання оцінка вигоди від так званого процесу AMNOG. Фармацевтичні виробники побоюються, що терапевтичні переваги та позитивні властивості речовини можуть бути недостатньо враховані.

Ситагліптин (Januvia®, Xelevia®) схвалений для діабетиків типу 2, які не контролюються належним чином за допомогою дієти та фізичної активності, а також для монотерапії метформіном або глітазоном або похідними сульфонілсечовини (у разі протипоказань до метформіну або непереносимості до нього). Ситагліптин також доступний у комбінації з метформіном плюс похідним сульфонілсечовини, тобто H. у потрійній комбінації, затверджено. Ситагліптин також отримав схвалення як монотерапія та у поєднанні з інсуліном. Добова доза становить 100 мг один раз на день; коригування дози не потрібно у разі незначного порушення функції нирок (СКФ> 50 мл/хв). Дозвіл на порушення функції нирок є новим: затверджена доза для ШКФ від 30 до 50 мл/хв становить 50 мг один раз на день, для ШКФ 50 мл/хв коригування дози не потрібно. Якщо СКФ становить 50 мл/хв), коригувати дозу не потрібно; у разі помірного та помірного порушення функції нирок доза становить 2,5 мг 1 раз на день. Наразі застосування саксагліптину не рекомендується при кінцевій стадії ниркової недостатності. 28 таблеток саксагліптину 5 мг коштують близько 59 € (станом на 03/2012).

Застосування аналогів GLP-1 та інгібіторів DPP-4 у літніх людей

Через збільшення тривалості життя лікування людей похилого віку, які страждають на діабет, стає все більш актуальним у повсякденному житті. Для літніх людей обговорювані речовини були затверджені наступним чином:

  • Ситагліптин: коригування дози не потрібне; доступні обмежені дані для людей віком> 75 років.
  • Вільдагліптин: відсутність корекції дози для людей старше 65 років
  • Саксагліптин: відсутність коригування дози лише на основі віку; обережне використання у людей> 75 років, доступ до обмежених даних.
  • Ексенатид: Byetta® слід застосовувати з обережністю пацієнтам> 70 років, а збільшення дози з 5 мкг до 10 мкг має бути консервативним. Клінічний досвід дуже обмежений у пацієнтів віком> 75 років Bydureon®: необхідна корекція дози залежно від віку. Однак, оскільки функція нирок з віком погіршується, необхідно звертати увагу на роботу нирок пацієнта. Клінічний досвід дуже обмежений у пацієнтів віком> 75 років.
  • Ліраглутид: Корекція дози не потрібна людям похилого віку> 65 років. У пацієнтів віком> 75 років терапевтичний досвід обмежений.

Аспекти безпеки

Застосування нових речовин природно характеризується відсутністю даних про довгострокову безпеку. Інгібітори DPP-4 показали хороший профіль безпеки під час свого попереднього використання. Однак, як і у випадку з аналогами GLP-1, повідомляється про виникнення панкреатиту; причинний зв’язок незрозумілий. Про це слід повідомити пацієнта. Підозрювали вплив на імунну систему, клінічна значимість також залишається незрозумілою.

У зв'язку з аналогами GLP-1, підозра на збільшення захворюваності на панкреатит була піднята рано. Також спостерігались C-клітинні карциноми, коли у щурів застосовували дуже високі дози ліраглутиду. Крім того, повідомлялося про інші пухлинні утворення при терапії GLP-1. І тут причинно-наслідковий зв’язок залишається незрозумілим. Однак, без сумніву, у діабетиків 2 типу підвищений ризик розвитку різних злоякісних новоутворень, тому рекомендовані обстеження для раннього виявлення пухлини неодмінно слід пройти. Німецьке діабетичне товариство висловилося наступним чином (6/2011): "Німецьке діабетичне товариство (DDG) рекомендує підтримувати практику призначення так званих активних інгредієнтів на основі інкретину, таких як інгібітори DPP-4 або аналоги GLP-1".

Терапії на основі інкретину - кому користуватися?

Терапія на основі інкретину застосовується у пацієнтів, які більше не реагують належним чином на метформін або мають протипоказання або непереносимість метформіну. Застосування інгібіторів DPP-4 також представляє інтерес, особливо у людей похилого віку та з порушенням функції нирок. Схвалення деяких інгібіторів DPP-4 для пацієнтів із порушеннями функції нирок, включаючи діаліз, є майже унікальним для пероральної терапії.

Що стосується непереносимості, то метформін часто звинувачують неправильно. Зокрема, шлунково-кишкову толерантність можна покращити, приймаючи її під час або після їжі, спочатку ввечері, і повільно збільшуючи дозу. Цільова доза метформіну повинна становити 2 х 1 г.

Зараз багато діабетологів віддають перевагу інгібіторам DPP-4 як комбінованим партнерам для метформіну. Сульфонілсечовини, які все ще широко поширені в Німеччині як комбіновані партнери, також знижують рівень HbA1c, але в процесі захворювання гіпоглікемія та збільшення ваги трапляються частіше. Відомо, що обидва фактори негативно впливають на виживання діабетика. Також давно є дані, що сульфонілсечовини призводять до збільшення серцево-судинного ризику.

Аналоги GLP-1 можуть v. a. слід враховувати, якщо пацієнт страждає ожирінням і пацієнт набрав значну вагу при інсулінотропних формах терапії з вираженою інсулінорезистентністю. Загалом, аналоги GLP-1 до цього часу були спеціальним показанням. Пацієнта слід інформувати про аспекти безпеки, анамнез щодо прийнятих C-клітинних карцином та, якщо необхідно, обстеження щитовидної залози.

Висновок

Аналоги GLP-1 та інгібітори DPP-4 - це нові речовини, які впливають на HbA1c, рівень цукру в крові натщесерце та після їжі порівняно з попередньою OAD. Пригнічення прогресування діабету та кардіопротекторні ефекти можливі як особливі властивості класу речовин. Інгібітори DPP-4 є нейтральними до ваги, з аналогами GLP-1 також фіксується втрата ваги. Загальний рівень гіпоглікемії дуже низький, тоді як шлунково-кишкові побічні ефекти та єдиний в даний час підшкірний шлях введення є несприятливими, особливо для аналогів GLP-1.

Дані щодо тривалого використання аналогів GLP-1 та інгібіторів DPP-4 поки відсутні, тому, безсумнівно, необхідний ретельний контроль довгострокових ефектів. Щомісячні витрати на терапію інгібіторами DPP-4 приблизно втричі вищі, ніж на метформін. Витрати на аналоги GLP-1 важче розрахувати порівняно з інсуліном, оскільки дозу інсуліну потрібно титрувати. Виходячи з 30 МО інсуліну гларгіну, витрати на аналоги GLP-1 приблизно вдвічі більші.