Дефіцит тестостерону в літньому віці Нормальний або патологічний

Кліш, Сабіне

Хоча вироблення гормонів порівняно різко закінчується у жінок під час менопаузи, статеві гормони у чоловіків поступово зменшуються протягом багатьох років. Частота вікового гіпогонадизму зростає із супутніми захворюваннями.

Оцінка дефіциту тестостерону в літньому віці передбачає, що, крім клінічних симптомів дефіциту тестостерону, доступне дійсне лабораторне вимірювання найважливішого андрогену. Хоча протягом останніх кількох років мас-спектрометрична діагностика приділяла більше уваги дослідженням, цей метод є надто дорогим і складним у клінічній практиці. Наявні дуже добрі дані, згідно з якими сьогодні наявні в продажу імуноаналізи дають значення, які абсолютно порівнянні з показниками мас-спектрометрії (1, 2).

Принаймні настільки ж актуальним є питання про те, як визначається нормальне значення тестостерону в сироватці крові у чоловіків і де починається межа дефіциту (гіпогонадизм). Загальноприйнятою нормою норми балансу тестостерону є:

Загальний тестостерон (tT):> 12,1 нмоль/л
вільний тестостерон (fT): 243 пмоль/л (3).

Ці значення були ретельно перевірені у здорових молодих чоловіків в рамках дослідження серця Фрамінгема та були включені до сучасних рекомендацій (3, 4). У різних дослідженнях було показано, що фізіологічно рівень тестостерону в сироватці крові знижується з 45-річного віку приблизно на 0,4 до 1 відсотка на рік і що цей процес є значно більш вираженим при наявності супутніх захворювань (5).

У Європейському дослідженні старіння чоловіків (EMAS) було задокументовано поширеність дефіциту лабораторного тестостерону у 17 відсотків та симптоматичний гіпогонадизм у 2,1 відсотка чоловіків у віці від 50 до 79 років, частоту з віком та інші фактори ризику (ожиріння, супутні захворювання) ) збільшується (6) (табл. 1). Також було показано, що на додаток до ефекту старіння у віці> 50 років, збільшення ваги пов'язане зі зниженням рівня тестостерону в сироватці крові, тоді як втрата ваги супроводжується підвищенням рівня тестостерону (7, 8).

Загальні значення тестостерону в сироватці крові (tT) нижче 8 нмоль/л, без сумніву, слід розглядати як патологічні. Значення від 8 до 12 нмоль/л знаходяться в нечітко визначеній сірій зоні, яка оцінюється у разі наявних симптомів з урахуванням розрахованого fT. Вільний Т, який не зв’язаний із глобуліном, що зв’язує статеві гормони (SHBG), зазвичай добре корелює з tT. Відправною точкою для діагностики є принаймні два визначення рівня тестостерону в ранкові години (через циркадний ритм).

Якщо рівень тестостерону в сироватці нижче 8 нмоль/л, рекомендується розширити ендокринологічний діагноз з метою виявлення або виключення інших основних захворювань (гіпоталамуса, гіпофіза, яєчок): Якщо одночасно знижується кількість гонадотропінів, для вилучення центральних мас необхідна візуалізація; з підвищеними гонадотропінами та суттєво зменшеними обсягами яєчок (визначення вікового гіпогонадизму може бути добре розроблено в EMAS:

tT нижче 11 нмоль/л та/або
вільне значення Т нижче 220 пмоль/л і
характерні наявність сексуальних симптомів (9).

Симптоми, незважаючи на нормальні значення

Пацієнти з нормальними значеннями Т та клінічними симптомами гіпогонадизму потребують ретельної диференціальної діагностики. Наприклад, підвищений рівень SHBG у сироватці крові, як це спостерігається при гіпертиреозі, може призвести до зниження рівня вільного тестостерону за наявності нормальних значень tT. Генетичні фактори чутливості андрогенних рецепторів (поліморфізми андрогенних рецепторів, повтори CAG) сприяють вираженості симптомів, а також індивідуально різному порогу симптомів, тривалості та ступеню, а також часу прояву дефіциту тестостерону (10-12).

Симптоми гіпогонадизму похилого віку: Гіпогонадизму похилого віку переважно сприяють метаболічні порушення, внаслідок чого збільшення внутрішньочеревного жиру в животі є особливо характерним. Клінічна картина може посилюватися при цукровому діабеті та/або метаболічному синдромі. Вісцеральний жир вивільняє запальні цитокіни, які порушують функцію клітини Лейдіга. У той же час, якщо є резистентність до інсуліну, концентрації лептину збільшуються. Вони зв’язуються з рецепторами лептину клітин Лейдіга, зменшуючи тим самим стимул ЛГ і, отже, вироблення тестосторону. При ожирінні метаболізм ароматази підвищений на користь естрадіолу. Це призводить до додаткових негативних відгуків у гіпоталамо-гіпофізі. Спостерігається дисфункція як центральної частини гіпоталамо-гіпофізарного контролю, так і тестикулярної, що в кінцевому підсумку призводить до дефіциту тестостерону без компенсаторного збільшення рівня ЛГ гонадотропіну (13).

Симптоми (вікового) гіпогонадизму є різними і далеко не завжди специфічними. Особливо помітні сексуальні симптоми, які виникають навіть при незначно зниженому рівні tT та низькому рівні fT у сироватці крові (9, 11). Обмеження лібідо, зменшення ранкової ерекції та порушення еректильної функції є найбільш частими симптомами, які разом із зниженим значенням тестостерону можуть свідчити про клінічну картину. Крім того, тривалий нелікований (віковий) гіпогонадизм призводить до симптомів різного ступеня тяжкості: анемії, остеопорозу (з підвищеним ризиком переломів), збільшення вісцерального жиру, діабетогенного метаболізму, зниження м’язової сили, зменшення об’єму яєчок, змін настрою та зниження пізнання. Перепади настрою і навіть депресія можуть бути пов'язані з віковим гіпогонадизмом (12). З цієї причини, якщо є підозра на гіпогонадизм, ці параметри слід вивчити та об'єктивувати.

Показання до замісної терапії тестостероном (ТРТ) даються за наявності знижених значень тестостерону та клінічних симптомів та після виключення протипоказань. Основними протипоказаннями, які мають значення при геріатричному гіпогонадизмі, є

Рак простати та молочної залози,
Поліцитемія,
важке апное уві сні і
важкі симптоми нижніх сечових шляхів (LUTS) через доброякісний простатичний синдром (4).

Метою ТРТ є відновлення фізіологічного рівня тестостерону в сироватці крові за допомогою трансдермальних або внутрішньом’язових препаратів. Вибір препарату повинен бути зроблений після детального інформування пацієнта. Для забезпечення ефективної заміни гормону, завдяки фармакокінетиці, рекомендується введення депо тривалої дії (внутрішньом'язово кожні три місяці) або препарати короткої дії для трансдермального щоденного застосування (один або два відсотки гелів або двовідсотковий розчин), залежно від початкової ситуації та відповідності Можна вибрати пацієнтів (14, 4). Для нового призначення - особливо у літніх пацієнтів - часто надають перевагу трансдермальним препаратам короткої дії (4, 15). Однак чіткої переваги щодо типу початкової терапії немає; щодо цього немає рандомізованих клінічних досліджень.

Ефекти та моніторинг

Під час терапії тестостероном протягом першого року рекомендуються тісні (три-шість місяців), а потім щорічні огляди, які повинні бути адаптовані до відповідного профілю ризику пацієнта, щоб перевірити як користь, так і раннє виявлення можливих ризиків.

Ефекти терапії можна спостерігати після різної тривалості лікування: Хоча поліпшення лібідо та якості життя відбувається протягом перших чотирьох-шести тижнів, зміни еректильної функції очікуються лише через шість місяців. Метаболічні ефекти та вплив на кістковий метаболізм можна спостерігати не раніше ніж через півроку. Час до досягнення максимального терапевтичного ефекту може становити від трьох до п'яти років (16, 4, 17-19).

Збільшення рівня еритропоезу є позитивним та протидіє часто існуючої легкої анемії. Однак небажані поліглобули можуть виникати в процесі терапії і вимагати коригування (зменшення дози, кровопускання). Значення гематокриту понад 50 відсотків слід оцінювати критично (20).

Найбільше занепокоєння терапією тестостероном викликає пацієнт та терапевт простати. Через три місяці терапії спостерігатиметься (фізіологічне) незначне збільшення значення ПСА та збільшення об’єму простати, яке досягне плато приблизно через дванадцять місяців. Виходячи з поточних даних, немає підвищеного ризику захворюваності на рак передміхурової залози (21–23).

Серцево-судинних побічних ефектів не слід очікувати при терапії тестостероном. Якщо у пацієнта є якісь попередні захворювання, їм слід отримати подальшу кардіологічну допомогу до і під час терапії. На цьому тлі очікуваних профілів ефекту рекомендації щодо моніторингу терапії сформульовані в керівництві Європейської асоціації урологів, які зведені в таблиці вище (Таблиця 2) (4).

Наслідки нелікованого гіпогонадизму похилого віку: Останніми роками зростає усвідомлення того, що смертність нелікованих гіпогонадальних чоловіків вища, ніж серед еугонадальних чоловіків (24). Крім того, вперше було показано, що терапія тестостероном знижує ризик смертності гіпогонадального діабетика до рівня діагнозу еугонадального діабету (25). У численних дослідженнях можна було виявити подальші позитивні метаболічні ефекти (зниження ваги, поліпшення інсулінорезистентності) (19). Крім того, через збільшення частоти остеопенії та остеопорозу збільшується ризик мимовільних переломів.

Нещодавнє австралійське дослідження також показує, що як зниження, так і нефізіологічно підвищений рівень вільного та загального тестостерону призводять до збільшення смертності; найнижча смертність при нормальному рівні тестостерону (26). У популяції EMAS були ретельно проаналізовані випадки смерті, які сталися в ході дослідження: відповідно до цього низький рівень тестостерону та порушення статевої функції є незалежними параметрами для збільшення ризику смертності (27).

Віковий гіпогонадизм у чоловіків - це ендокринний розлад, до якого доводиться серйозно ставитися з різними, не завжди чіткими, а часом і серйозними симптомами, які, якщо їх не лікувати, обмежують тривалість життя.
Частота вікового гіпогонадизму зростає із супутніми захворюваннями. Ожиріння, зокрема, а також діабет, збільшують функціональні обмеження осі гіпоталамус-гіпофіз-гонади.
Найпоширенішими початковими симптомами є порушення статевої функції.
Діагностика базується на клінічних симптомах та зниженні рівня тестостерону.
Наявні препарати для замісної терапії тестостероном дозволяють ефективно і терпимо лікувати із підтвердженими показаннями та виключенням протипоказань. Необхідний регулярний контроль різних параметрів безпеки під час терапії.
ТРТ не підвищує ризик розвитку раку простати. ▄

Професор доктор мед. Сабіне Кліш

Клінічна андрологія, Центр репродуктивної медицини та андрології, Центр співпраці ВООЗ, Університетська лікарня Мюнстер

Заява про конфлікт інтересів: Автор отримав від Dr. Каде і Дженафарм, а також плата за лекції від компаній Dr. Kade, Jenapharm, Lilly, Galenpharma та AMS.