Діабет - швейцарський медичний журнал
резюме
У 1999 р. Було зроблено багато терапевтичних пропозицій щодо лікування діабету II типу. Зокрема, і особливо нові гіпоглікемічні речовини стануть доступними або найближчим часом будуть доступні діабетикам, а саме два глітазони (їх також називають тіазолінедіонами): піоглітазон та розиглітазон та перший метиглінід: репаглінід. Місце глітазонів (потенціаторів дії інсуліну або протиінсулінорезистентного препарату) у терапевтичному арсеналі діабету ІІ типу ще не визначено. Також представлений інший пероральний протидіабетичний препарат: репаглінід. Розглядаються його характеристики, аналогії з іншими речовинами та показання. Поряд із традиційним підходом використання перорального антидіабетика сьогодні можливі й інші підходи, будь то фармакологічний чи навіть хірургічний. Нарешті, коротко підсумовуються результати великого дослідження з профілактики серцево-судинних та діабетичних ускладнень, результати якого знаходяться на етапі публікації (дослідження HOPE).
У 1999 р. Було зроблено багато нових терапевтичних пропозицій щодо лікування діабету II типу. Зокрема, і перш за все, нові гіпоглікемічні речовини є або незабаром будуть доступні діабетикам. Крім того, триває постійний пошук менш традиційних методів лікування.
Пероральні протидіабетичні засоби
Глітазони: сім'я збільшується
Це нове сімейство пероральних антидіабетиків 1, яке повністю відрізняється від існуючих пероральних антидіабетиків, а саме: сульфонілсечовини, бігуаніди та інгібітори альфа-редуктази. Глітазони, які також називають тіазолінедіонами, - це речовини, які сприяють або навіть посилюють дію інсуліну і завдяки цій дії дозволяють поліпшити глікемічний баланс у діабетиків. Цей механізм дії є дуже цікавим у діабетиків ІІ типу, які в більшості випадків мають значний ступінь резистентності до інсуліну.
Жахи та нещастя глитазонів
Спосіб дії глітазонів (тіазолінедіонів)
Перша робота над глітазонами датується 1975 роком, з розвитком циглітазону, який з різних причин клінічно не застосовувався. Глітазони перетинають клітинну мембрану і на рівні ядра зв'язуються з рецептором PPAR-гамма (для гамма-рецептора, що активується проліфератором пероксисоми, у французькому активованому рецептором проліфератора гамма-пероксисоми). Цей зв’язок відбувається переважно в жировій тканині, а також у м’язах, печінці, ендотелії та товстій кишці. Глітазони активізують експресію багатьох генів, що беруть участь в метаболізмі глюкози та ліпідів. У жировій тканині глітазони стимулюють захоплення циркулюючих жирів і пригнічують ліполіз і тим самим покращують чутливість до інсуліну. На рівні м’язів глітазони стимулюють засвоєння глюкози, впливаючи на транспортери глюкози та синтез глікогену. На рівні печінки глітазони пригнічують вироблення глюкози та тригліцеридів.
Показання до дії глітазонів
Бігуаніди та глітазони
Існує аналогія між бігуанідами та глітазонами, оскільки обидва покращують чутливість до інсуліну. Механізми дії будь-якого з цих сімейств пероральних протидіабетичних препаратів до кінця не вивчені. На цю тему існує велика кількість літератури, яку тут узагальнити неможливо. Експериментальна робота цікава, але часто важко зрозуміти, чи дійсно певний механізм є важливим для пацієнта, який отримує одну з цих речовин. Відомо, що бігуаніди сприятливо впливають не тільки на рівень цукру в крові, але й на ліпіди та на фактори згортання. Це може пояснити значний вплив на серцево-судинні ускладнення у хворих на цукровий діабет із ожирінням у дослідженні UKPDS. Глітазонам також приписують різні сприятливі ефекти на серцево-судинні ризики, крім їх гіпоглікемічного ефекту. З іншого боку, щодо глітазонів не існує довготривалого дослідження, що підтверджувало б їх ефективність у профілактиці ускладнень, пов’язаних з діабетом та серцево-судинними ускладненнями серед популяції діабетиків. Ми довго не матимемо таких даних, якщо колись вони все ще будуть у нас.
Коли застосовувати глітазони ?
З вищевикладеного важко, виходячи з наших сучасних знань, запропонувати при наявності діабету II типу зі значною резистентністю до інсуліну, глітазон як першочергову терапію замість бігуаніду (метформін, Глюкофаж ®). Можна спокуситися зробити це, стверджуючи, що глітазони є ще більш специфічними речовинами за наявності резистентності до інсуліну. Це може бути неправдою через кілька років, коли ми маємо більше досвіду з цими речовинами.
Комбінована терапія
Дослідження UKPDS 2 підтвердило те, що вже було показано кілька епідеміологічних досліджень, а саме, що існує лінійна залежність між глікемічним контролем у діабетиків II типу.
та ускладнення, пов’язані із захворюванням. Дослідження UKPDS також вперше показало, що можна зменшити ускладнення, пов'язані з діабетом, шляхом поліпшення контролю глікемії за допомогою звичайних методів лікування: сульфаніламіди, бігуаніди або інсулін. Ця користь пропорційна ступеню поліпшення рівня цукру в крові. Однак усі наявні в даний час пероральні антидіабетики мають, без винятку, обмежену гіпоглікемічну силу (максимум вони знижують HbA1c на 2%). З цієї причини у більшості діабетиків з часом необхідно розпочати терапію двома або більше пероральними антидіабетиками. Крім того, такий спосіб роботи дуже добре проілюстрований у дослідженні UKPDS. У цій терапевтичній "ескалації" глітазони, безсумнівно, мають місце, і вони повинні дозволити нам довше підтримувати пацієнтів з прийнятним метаболічним балансом, уникаючи потреби в інсуліні.
Дослідження показують користь від рівня цукру в крові, коли глітазони поєднуються із сульфаніламідами або з бігуанідом. У всіх цих комбінаціях досягається синергетичний ефект на рівень цукру в крові.
Глітазони та жирова тканина
Ожиріння є як фактором серцево-судинного ризику, так і фактором ризику розвитку діабету. Глітазони відомі своїм впливом на жирову тканину, розвиток та метаболізм. Дослідження з використанням троглітазону протягом дванадцяти тижнів у групі пацієнтів з діабетом II типу продемонструвало сприятливий вплив на внутрішньочеревну жирову масу без впливу на загальну жирову масу. 3 Знаючи, що ризик серцево-судинних захворювань пов’язаний із ожирінням, цей специфічний ефект глітазону може, у разі підтвердження, мати наслідки для нашого майбутнього терапевтичного вибору. Це дослідження додатково підтверджує, що у людини різні жирові тканини по-різному реагують на змінену чутливість до інсуліну.
Меглітиніди
Це новий клас пероральних протидіабетиків, який є або стане частиною нашого терапевтичного арсеналу протягом наступних кількох років. Тут ми поговоримо про першого представника цього класу, що застосовується в клініці: репаглінід 4 (Prandin ®, США, Novonorm ®, Європа).
Репаглінід: новачок
Репаглінід (Novonorm ®, Prandin ®) - це новий пероральний протидіабетичний препарат, який вже продається в США і який буде впроваджений протягом 2000 року в більшості європейських країн. Як видно на малюнку 1, існує певна аналогія між глібенкламідом (Euglucon ®, Daonil ®) та репаглінідом у «несульфонамідній» частині молекули. 4
Тому репаглінід не можна вважати сульфаніламідом, хоча існує багато аналогій між способом його дії та режимом глібенкламіду. Зокрема, ці дві речовини діляться певними рецепторами на рівні бета-клітини підшлункової залози. Глібенкламід та репаглінід є потужними АТФ-залежними блокаторами калієвих каналів.
Ціна
Нові пероральні протидіабетичні препарати глітазонес або репаглінід дорожчі за старі молекули (сульфаніламіди, бігуаніди), і слід задатися питанням, чи переваги, які вони приносять (які ще слід визначити), пов'язані з їхньою більш високою ціною.
Інші терапевтичні підходи при цукровому діабеті ІІ типу
Втрата ваги
На додаток до класичних пероральних антидіабетиків або нових антидіабетиків, для поліпшення контролю глікемії можуть бути запропоновані інші способи лікування. Серед них наведемо різні терапевтичні заходи для зменшення маси тіла або за допомогою дієти, або за призначенням ліків (орлістат, Xénical ®; сибутрамін, Reductil ®), або за допомогою хірургічного втручання. У всіх трьох ситуаціях може бути досягнута повна ремісія діабету за умови досягнення достатнього зниження маси тіла. Зниження рівня Hba1c на 4-5% не рідкість у жирових страждаючих ожирінням після “перев’язування шлунка” із втратою 40% зайвої ваги (n = 3, особисте спостереження). Що стосується антиадипозних препаратів, у кращому випадку можна досягти зменшення маси тіла на 8% або надмірної ваги на 16%. Для деяких діабетиків, особливо на початку захворювання, втрата ваги цього порядку може нормалізувати глікемічні профілі (особисті спостереження з 120 мг орліс-тату протягом трьох місяців, n = 4). Література з цього питання не є одностайною. Успіх такої терапії багато в чому залежить від вибору суб'єктів, що підлягають лікуванню.
Тригліцериди та контроль діабету
Важливість гіперліпідемії та гіпертригліцеридемії, що виникає в результаті, все більше визнається. Зниження гіпертригліцеридемії та її вплив на глікемічний контроль ілюструється двома дослідженнями: одне з використанням лікарського підходу, інше - хірургічним.
Нікотинова кислота переглянута
Нікотинова кислота 6 - це засіб, що знижує рівень ліпідів, який виявився ефективним не тільки щодо показників ліпідів, а й у рандомізованих контрольованих дослідженнях серцево-судинного ризику. В даний час його використання дуже обмежене через побічні ефекти цієї речовини. У діабетиків також було відомо, що нікотинова кислота негативно впливає на глікемічний баланс. Трохи більше десяти років тому було розроблено
похідне нікотинової кислоти, аципімокс (Olbetam ®), яке, зберігаючи властивості вихідної речовини, має менше побічних ефектів. Використовуючи цю речовину, ми хотіли перевірити, чи можна впливати на чутливість до інсуліну вранці після введення одноразової дози. Результати підтверджують гіпотезу і демонструють, що аципімокс здатний значно знижувати гіпертригліцеридемію і тим самим впливати на чутливість до інсуліну. 7 Однак довготривалий вплив цього препарату на контроль глікемії ще потрібно продемонструвати. Це дослідження заслуговує на те, щоб вказати на те, що корекція метаболічного дефекту діабету може проводитися різними некласичними способами.
Лікування діабету за допомогою хірургічного втручання
Вище ми бачили, що процедура “перев’язки шлунка” зі значною втратою ваги може “вилікувати” діабет. Інші операції можуть впливати на контроль рівня цукру в крові. Перший експериментальний на тваринах і полягає просто у позбавленні тварини від частини його жирової тканини, другий спрямований на людей, які страждають вродженим дефектом обміну речовин, частково компенсованим хірургічним втручанням.
Видалення жирової тканини та вміст цукру в крові
Завдяки цій простій хірургічній процедурі у ожирілих щурів було отримано помітне покращення рівня глікемії. 8
Шлунково-жовчний шунтування та корекція діабету
Це дві сестри, які страждають від дефекту ліпопротеїнової ліпази, що призводить до значної дисліпідемії з масивним підвищенням рівня тригліцеридів. З роками у двох сестер розвинувся цукровий діабет. За допомогою хірургічного втручання (панкреатико-дванадцятипалої кишки) ми отримали різке зменшення дисліпідемії з майже повною корекцією діабету. 9
Ці кілька прикладів ілюструють нові підходи в терапії діабету та забезпечують краще розуміння патогенезу цієї хвороби.
Надія на профілактику діабету та його ускладнень: дослідження HOPE 10
На закінчення слід сказати, що терапія діабету II типу після десятиліть віртуального затримки, схоже, хоче набрати нових обертів з появою кількох нових молекул, які, можливо, революціонують наш підхід до діабету в майбутньому. Крім того, наше розуміння патогенезу діабету розширюється і дозволяє побачити нові терапевтичні можливості, які виходять за рамки простого контролю рівня цукру в крові традиційними антидіабетиками.