Діагностика гострих лейкозів, мієлодиспластичного та мієлопроліферативного синдромів

резюме

Класифікація гемопоетичних пухлин, запропонована Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ), надає патологоанатомам, онкологам та генетикам систему класифікації, яка враховує дані патології та генетики, щоб стати основою для роботи. Багатоцентрові кооперативи в клінічній, терапевтичній та науковій областях . Ця класифікація ВООЗ побудована на поділі гемопоетичних пухлин на основі ідентифікації клітинних ліній, мієлоїдної та лімфоїдної, кожна з яких поділена на окремі сутності, визначені комбінацією морфологічних, імунофенотипових, генетичних та клінічних параметрів. Оскільки в галузі генетичного аналізу спостерігається швидкий прогрес, можна очікувати, що такий тип класифікації потребуватиме постійної корекції. Представлений тут текст обмежений лейкемічними синдромами, за винятком злоякісних лімфом.

За бажанням клініцистів, у пошуках пропозицій, які більше відповідають прогнозним прогнозам та терапевтичним показанням, щойно ВООЗ запропонувала нову класифікацію злоякісних гемопатій, лімфом та лейкозів з урахуванням ряду клінічних критеріїв та біологічних, морфологічних, імунологічні, цитогенетичні та молекулярні.

Гострі та хронічні мієлоїдні гемопатії

Класично визнані три основні категорії мієлоїдних гемопатій: гострі мієлоїдні лейкози (ОМЛ), мієлодиспластичні синдроми (МДС) та мієлопроліферативні синдроми (СМП), кількість медулярних бластів та рівень диференціації аномальних клітин, а також ступінь периферичних лейкоцитоз є основними елементами, що дозволяють охарактеризувати ці сутності.

Гострий мієлоїдний лейкоз

У сфері протидії відмиванню коштів класифікація ВООЗ рекомендує індивідуалізувати чотири основні групи:

I AML з рецидивуючими хромосомними транслокаціями.

Я AML з великою мієлодиспластичною зовнішністю.

Я AML (і SMD) "вторинний" по відношенню до терапевтичного.

I Інші засоби протидії відмиванню коштів, що не потрапляють до однієї з перших трьох категорій.

Гострі мієлоїдні лейкози з повторними хромосомними транслокаціями

I AML з t (8; 21) (q22; q22), AML1 (CBF-альфа)/ETO.

I AML з моноцитарним компонентом та аномальними медулярними еозинофілами з inv (16) (p13; q22) або t (16; 16) (p13; q22), (CBF-beta /
MYH11).

I Гострі промієлоцитарні лейкемії з t (15; 17) (q22; q11-12) (ПМЛ/RAR-альфа) та їх варіанти.

I AML з моноцитарним компонентом з аномаліями 11q23 (перестановка MLL).

Гострий мієлоїдний лейкоз з основним мієлодиспластичним виглядом

Мієлодиспластичні аспекти, подібні до MDS, спостерігаються у деяких ЛМП, особливо у людей похилого віку. На додаток до гіршого прогнозу ці умови чітко індивідуалізуються асоціацією з певними цитогенетичними відхиленнями: 3q-, -5, 5q-, -7, 7q-, +8, +9, 11q-, 12p-, -18, -19, 20q-, t (1; 7), t (2; 11) та складні каріотипові аномалії. Цитологічно існує «багаторядкова» мієлодиспалія (залучення більшості елементів щонайменше у дві мієлоїдні лінії).

Гострі мієлоїдні лейкози та «вторинні» мієлодиспластичні синдроми

Передує терапевтичному анамнезу (хіміотерапія алкілуючими речовинами та/або променева терапія), або впливу мутагенного ризику (бензолу), який необхідно враховувати як критерій класифікації. Ці «вторинні» ПМП мають поганий прогноз, як і ПМС, що виникають під час курсу МДС. Цитологічні та цитогенетичні прояви цих випадків досить подібні до представників другої категорії. В анамнезі лікування інгібіторами топоізомерази II (епіподофілотоксинами та доксорубіцином) пов’язане з іншими формами „вторинної” ЛА, цитогенетичні та морфологічні відхилення якої порівнянні з патологіями „de novo” ЛА, переважно за участю 11q23 (MLL), а іноді і t ( 8; 21), inv (16) або t (15; 17).

Інші гострі мієлоїдні лейкози, які не входять до жодної з перших трьох категорій

Їх класифікація залишається заснованою на морфологічному аналізі, використовуючи глобально визначення класифікації FAB (таблиця 1).

Біфенотипові лейкози спільно мають лімфоїдні та мієлоїдні імунологічні маркери. Для більш чіткого розмежування цієї сутності запропоновано систему балів (табл. 2). Незважаючи на те, що біфенотипічні ЛА не мають періодичних хромосомних аномалій, асоціація з аномаліями t (9; 22) та 11q23, такими як t (4; 11), може відзначатися з деякою частотою. Біфенотипічні LA - це рідкісні стани, які слід відрізняти від ALL або AML, що експресують аберрантний антиген. Ці останні ситуації слід просто повідомляти як LAL My + або LAM Ly + відповідно.

Мієлодиспластичні синдроми

MDS визначається периферичними цитопеніями та дисплазією кісткового мозку з частим прогресуванням до фази ОМЛ. MDS може включати збільшення швидкості медулярних вибухів, яке за визначенням менше 20% (показник, що перевищує 20% вибухів, що визначає ПВК). Хоча MDS характеризується настанням прогресуючої недостатності кісткового мозку або, можливо, трансформацією в LA, його перебіг часто є відносно ленівим. MDS здебільшого виникає у літніх людей. Зростаюча кількість "вторинних" станів (MDS та AML) діагностуються в результаті хіміо- та променевої терапії злоякісних новоутворень.

Класифікація MDS досі залишається головним чином морфологічною, базуючись на оцінці відсотка медулярних та кров'яних вибухів та надаючи важливу частину оцінці мієлодисплазії, тип та ступінь якої дозволяють розрізнити різні типи MDS та прогнозувати їх прогноз. Хоча все ще мало заважають складати діагностичні класи, цитогенетичні дослідження є важливими для оцінки прогнозу MDS. Запропонована класифікація залишається близькою до початкової класифікації FAB з деякими змінами.

Серед помітних нововведень пропонується:

I Індивідуалізувати нову категорію тугоплавких "цитопеній" (наприклад, без надмірних вибухів)

I Обмежити категорію сидеробластичних анемій (ГРЗ, з більш ніж 15% сидеробластів у коронці) випадками, коли дисплазія обмежується єдиною еритробластичною лінією (чиста ГРЗ). Надлишок сидеробластів з «багатолінійною» дисплазією, що залишається в рамках відповідних MDS (AREB тощо); у цих ситуаціях наявність цих сидеробластів заслуговує лише на повідомлення, але не визначає діагноз, який залишається заснованим на інших критеріях. Тому точна характеристика мієлодисплазії набула вирішального значення в діагностиці та класифікації MDS (та AML).

Зміни, спричинені класифікацією ВООЗ

I Верхня межа медулярних вибухів на рівні 20% (виключення категорії AREB-T).

I Перехід із категорії хронічного мієломоноцитарного лейкозу (CMML) до класу SMD/SMP.

I Виділення РА із “чистими” коронковими сидеробластами (без дисплазії, крім еритробластичної лінії).

I Тугоплавкі цитопенії (бласти менше 5%) з "багаторядковою" дисплазією (CRMD).

Субкласифікація I AREB: AREB-1 (5-10% вибухів)/AREB-2 (10-20% вибухів).

I Специфікація „вторинних” SMD та узгодження із „вторинними” LAM.

Класифікація мієлодиспластичних синдромів

I Рефрактерна анемія (AR).

I Тугоплавка анемія з коронованими сидеробластами (ARS):

ГРЗ з дисплазією однорядкової ері-
тромболастичний.

ГРЗ з багатолінійною дисплазією (АРСМД).

I Рефрактерна цитопенія з багатолінійною дисплазією (CRMD).

I Рефрактерна анемія з надлишковими вибухами (AREB).

I SMD не класифікується.

I MDS, асоційований з ізольованою 5q-аномалією (5q- синдром).

Роль цитогенетичних відхилень є головною у визначенні прогнозу, але за деякими винятками (синдром 5q - асоціювання ізольованого дель (5q), макроцитарна анемія та монолобові мегакаріоцити) недостатньо для формування діагностичних класів. Цитогенетичні відхилення як прогностичний показник були формалізовані за допомогою бальної системи (табл. 3), що визначає три категорії ризику: 1) хороший прогноз: з відсутністю цитогенетичних відхилень або 5q- ізольовано, del (20q) та -Y; 2) поганий прогноз: складні відхилення, наприклад, більше трьох повторюваних відхилень або відхилення хромосоми 7 і 3) проміжні: всі інші відхилення.

Мієлопроліферативні синдроми

Мієлопроліферативні синдроми - це клональні розлади стовбурових клітин, що характеризуються «ефективним» гемопоезом, вираженим підвищенням в периферичній крові однієї або декількох клітинних ліній та гіперклітинним мозком з дозріванням без великої мієлодисплазії; гепатоспленомегалія часто асоціюється. Серед ПМС прототипом є хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) Ph1 позитивний (BCR/ABL +). Інші суб’єкти цієї групи - поліцитемія (PV), ідіопатичний мієлофіброз (MF) та есенціальна тромбоцитемія (ET). Ця група не спричинила значних змін у визначеннях у класифікації ВООЗ, крім необхідності індивідуалізації прикордонних випадків з MDS.

Класифікація мієлопроліферативних синдромів

I Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ). Ph1 +, t (9; 22) (q34; q11), BCR/ABL.

I Хронічний нейтрофільний лейкоз.

I Хронічний еозинофільний лейкоз/еозинофільний синдром.

I ідіопатичний мієлофіброз (МФ).

I Поліцитемія (PV).

I Основна тромбоцитемія (ET).

I Мієлопроліферативні синдроми, що не піддаються класифікації.

Мієлодиспластичні синдроми/мієлопроліферативні синдроми

Декілька суб’єктів були предметом обговорення щодо їх місця в ЗСЗ або в СРЗ через існування характеристик, загальних для ЗПП (проліферативна) та МДС (диспластична). Це стосується: 1) хронічного мієломоноцитарного лейкозу (CMML); 2) атиповий мієлоїдний лейкоз (a-CML) і 3) ювенільний мієломоноцитарний лейкоз (JML).

Класифікація мієлодиспластичних синдромів/мієлопроліферативних синдромів

I Хронічний мієломоноцитарний лейкоз (CMML).

I Атиповий мієлоїдний лейкоз (a-CML).

I Ювенільний мієломоноцитарний лейкоз (JML).

I Інші форми SDM/SPM.

Зміни, спричинені класифікацією ВООЗ

I Хронічний мієломоноцитарний лейкоз (CMML). Діагностичні критерії не відрізняються від тих, які раніше зберігались у класифікації FAB: з цитогенетичної точки зору клональні аномалії виявляються у 20-40% пацієнтів, але жоден з них не є специфічним.

I «Атиповий» мієлоїдний лейкоз (a-CML). Критеріями є класифікація FAB. Α-ХМЛ демонструє суміш мієлопроліферативних та мієлодиспластичних характеристик з моменту встановлення діагнозу, в основному з порушенням гранулярного ряду з гіперлейкоцитозом, пов’язаним із проходженням незрілих елементів у крові (мієлемія). Присутній дисгранулопоез, який легко супроводжується «багаторядковою» мієлодисплазією; можливий абсолютний або відносний моноцитоз; немає помітного збільшення базофілів на відміну від ХМЛ Ph1.

I Юнацький мієломоноцитарний лейкоз (JML). Це клональний гемопоетичний розлад дитячого віку, що характеризується проліферацією, в основному за участю гранулярних та моноцитарних ліній, з частим залученням еритробластичної та мегакаріоцитарної ліній.

Гострі лейкемії-попередники лімфоїдних В та Т

Останні двадцять років спостерігається значний прогрес у терапії гострого лімфолейкозу. Для певних категорій спостерігаються сприятливі ситуації, які можуть виліковувати 80% у дітей, тоді як інші суб'єкти несприятливого прогнозу визначаються за певними цитогенетичними, молекулярними та імунофенотиповими профілями. Ці лейкемії цитологічно характеризуються наявністю в кістковому мозку та в крові дрібних або середніх бластів, негативних до реакції мієлопероксидаз, але в іншому випадку без цитологічної специфічності. Як результат, цитоморфологічний аналіз має лише дуже незначну частину в класифікації ВСІХ.

Гострий лімфолейкоз В-лінії

Гострий лімфолейкоз лінії В включає лімфоїдні попередники, які беруть участь у диференціації групи В. Ці стани страждають переважно у дітей (75% випадків до 6 років).

Іммонофенотип

Ступінь диференціації лімфоїдних попередників лінії В має клінічну та генетичну кореляцію.

I Ранні стадії ALL-B - це TdT +, CD19 +, cCD79+.

I Проміжні стадії (загальні ALL) CD10+.

I Більш зрілі форми («пре-В» форми), цит-му+.

Генетична

Цитогенетичні аномалії допускають кілька групувань: гіпоплоїдні, гіпер-диплоїдні форми менше 50, гіпер-диплоїди більше 50, з транслокаціями та псевдо-диплоїдією. Ці аномалії мають прогностичне значення і враховуються для адаптації терапевтичних схем у дитячих формах.

I Звичайними методами лікування форм з хорошим прогнозом є випадки гіперплоїдії з 51-65 хромосомами t (12; 21) (p13; q22) з продуктом злиття генів TEL у 12p13 та AML1 у 21q22, (аномалія, визнана молекулярним дослідженням і не виявлена ​​класичною цитогенетикою).

З іншого боку, певними цитогенетичними аномаліями, які пов'язані з поганим прогнозом, є t (9; 22), продукт злиття генів BCR у 22q11.2 та гена тирозинкінази в 9q34; ранні ВСІ лінії B, можливо пов'язані з t (4; 11) із злиттям гена MLL в 11q23; t (1; 19), що спостерігається у 25% ВСІХ лінії В дітей з експресією cyt-mu, з продуктом злиття генів E2A в 19p13.3 з PBX в 1q23.

I Проміжний прогноз для гіпоплоїдії та інших del (6q), del (9p), del (12p), аномалій гіперплоїдії

Деякі цитогенетичні сутності корелюють з імунофенотиповими групами: перестановки MLL характерні для форм CD10 + і часто CD24- та CD15 +; t (1; 19) являють собою CD10 +, CD34- і CD20- і, як правило, cyt-mu +; t (12; 21) демонструють сильну експресію CD10 та HLA-DR, тоді як CD9 та CD20 зазвичай негативні.

Гострий Т-клітинний лімфолейкоз

Вони беруть участь у лімфоїдних попередниках, які беруть участь у диференціації Т, цитологічно представляючи бласти малого та середнього розміру, негативні до мієлопероксидази, без морфологічної специфічності. Ці гемопатії Т-попередників становлять приблизно 15% випадків ВСІ у дітей, частіше у підлітків, ніж у маленьких дітей, частіше у хлопців. Вони становлять близько 25% ВСІХ у дорослих.

Імунофенотип

Т-клітинні попередники ALL є Tdt + і варіабельно експресують CD1a, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7 і CD8. Серед них найчастіше експресуються CD7 та цитоплазматичний CD3; лише CD3 є специфічним для лінії. CD4 і CD8 часто ко-експресуються, і CD10 може бути позитивним. Мієлоїдні маркери CD13 або CD33 часто присутні і рідко CD117; наявність ізольованих мієлоїдних маркерів не повинно виключати діагнозу Т-лінії ВСІ (див. біфенотипічну ЛА). Існування клональної перебудови Т-рецептора можна продемонструвати молекулярним дослідженням.

Генетична

Приблизно у третини Т-лінії ALL присутні транслокації, що включають альфа- та дельта-локуси Т-рецептора в 14q11.2, бета-локусу в 7p14-15 з широким спектром партнерів. Залучені гени беруть участь фактори транскрипції: MYC (8q24.1), TAL1 (1q32), RBTN1 511p15), RBTN2 (11p13), HOX11 (10q24) і LCK (1p34.35).

---