Діагностика синдрому Кушинга - Swiss Medical Journal
резюме
Синдром Кушинга характеризується надлишком глюкокортикоїдів з його проявами в багатьох тканинах, а також схильністю до інфекцій та серцево-судинних та метаболічних ускладнень. Незважаючи на рідкість, тому важливо не пропустити цей діагноз, який іноді залишається особливо важким завданням в ендокринології. У цій статті ми спробуємо надати практичне ставлення до скринінгу та діагностики цієї хвороби, обговоривши корисність та обмеження різних тестів.
Вступ
Синдром Кушинга (СК) - це сукупність симптомів та ознак, що виникають внаслідок тривалого та неадекватного впливу тканин на надлишок глюкокортикоїдів.
Це пов’язано зі смертністю, яка в чотири рази перевищує нормальну популяцію (одного віку та статі), головним чином через серцево-судинні ускладнення (артеріальна гіпертензія та тромбоемболічні події) та сприйнятливість до бактеріальних інфекцій. Оскільки при лікуванні майже всі фізичні та психічні наслідки КС оборотні, рання діагностика та лікування мають важливе значення. 1
Діагностичний підхід складається з трьох послідовних етапів: 1) скринінг у пацієнтів із симптомами або ознаками гіперкортицизму, 2) біохімічне підтвердження діагнозу СК та 3) дослідження його етіології, яка може бути незалежною від АКТГ (автономності надниркових залоз). ), або АКТГ-залежний (наприклад, аденома гіпофіза = хвороба Кушинга), на який припадає 85% випадків СК (табл. 1).
Скринінг
Скринінг на СС спочатку важкий з кількох причин:
I CS зустрічається рідко (поширеність 10/1 000 000 людей).
I Щоб наблизитись до 100% чутливості, багато тестів, що використовуються для скринінгу, мають відносно низьку специфічність, близько 80-90%, що призводить до помилково позитивного показника 10-20%. Проблему скринінгу на дуже рідкісне захворювання з неідеальним тестом на специфічність ілюструє приклад тесту на гальмування дексаметазоном 1 мг (чутливість 100% та специфічність 80%): якщо тестується 1 000 000 людей з невідібраної популяції, 200 008 не матимуть інгібування дексаметазону (10 пацієнтів із СК та 20% хибнопозитивних результатів серед інших 999 990 осіб). Отже, лише кожен 20 000 людей із позитивним тестом на гальмо матиме SC. Цей приклад демонструє, що перед проведенням скринінгового тесту необхідно відібрати за клінічними ознаками популяцію з апріорно підвищеною ймовірністю СК. 2
I Інші фізіологічні або патологічні стани можуть призвести до гіперкортицизму, який іноді важко клінічно та біохімічно відрізнити від КС (табл. 2). Наприклад, чверть госпіталізованих пацієнтів та третина післяопераційних пацієнтів мають ненормальні результати скринінгового тесту на CS. У пацієнтів з хронічною депресією або алкоголізмом можуть спостерігатися симптоми та клінічні ознаки, що відповідають СК, оскільки їх синтез гіпоталамічного кортикотропін-вивільняючого гормону (CRH) посилений, що призводить до збільшення АКТГ та кортизолу (псевдосиндром. Кушинга). 3 Тому скринінгові тести слід проводити лише після періоду утримання від алкоголю від одного до двох місяців.
Хто екранізувати ?
Пацієнти з клінічною підозрою
Перед будь-яким дослідженням слід виключити екзогенний прийом глюкокортикоїдів (перорально, місцево, ін’єкційно тощо) або медроксипрогестерону ацетату (Mégestat ®; прогестагенова глюкокортикоїдна активність).
Незважаючи на те, що СК зустрічається рідко, багато її симптоми та ознаки є дуже поширеними, а отже, неспецифічними (високий кров'яний тиск, ожиріння, діабет, порушення менструального циклу) (табл. 3). Однак певні ознаки, особливо якщо вони з'явилися нещодавно, підвищують підозру на СК: тонкі та тендітні шкірні покриви (спонтанні синці), заповнення надключичних западин, умовно-патогенні або грибкові інфекції (tinea versicolor, пітниця), ожиріння тулуба з місячними фаціями, проксимальні м’язова слабкість або незрозумілий остеопороз. 2,4 Зміна кінетики збільшення ваги за останні кілька місяців або років також свідчить про можливу вторинну причину ожиріння. Старі фотографії можуть бути корисними для об'єктивізації прогресування ознак гіперкортицизму.
Нарешті, швидкий розвиток шкірних симптомів зі стабільною або навіть зниженою вагою вказує на рідкісний діагноз: карцинома надниркових залоз (іноді пов’язана з ознаками вірилізації, вугрів та гірсутизму) або позаматкової пухлини, що секретує АКТГ (та/або CRH), в останньому випадку гіперпігментація та інколи важка гіпокаліємія.
Пацієнти з інциденталомою надниркових залоз
Після широкого використання УЗД черевної порожнини, КТ та МРТ випадково виявляється все більше випадків надниркових залоз (поширеність від 1 до 3% серед населення). Більшість з них є нефункціонуючими аденомами, але 5-19% виробляють кортизол автономно, що визначається як відсутність гальмування при застосуванні 1 мг дексаметазону. У цих пацієнтів відсутні симптоми або ознаки гіперкортицизму, вони мають нормальну кортизолурію, що визначає сутність субклінічного КС, клінічне значення якого залишається суперечливим. 5,6 У цих пацієнтів спостерігається висока поширеність діабету 2 типу, артеріальної гіпертензії та дифузного ожиріння, що часто покращується після односторонньої адреналектомії. 7 Стихійний перебіг субклінічних СК невідомий, але рідкість відвертого СК свідчить про те, що переважна більшість субклінічних СК не прогресує. Це ілюструється низькою поширеністю відвертого СК через аденому надниркових залоз (1,5/1 000 000), що контрастує з передбачуваною високою поширеністю субклінічного СК (
2% інциденталом у загальній популяції, з них 5-10% із субклінічним СК; тобто 2% x 10% = 0,2% загальної сукупності мали б субклінічну КС). Тому швидко підраховується, що приблизно у кожного з 1300 пацієнтів із субклінічним СК на тлі надниркової інциденталоми розвивається справжній СК. За відсутності остаточних даних про клінічну значимість субклінічного СК та демонстрації того, що хірургічне втручання є вигідним у цих пацієнтів, ми пропонуємо провести тест на гальмування або кортизолурію протягом 24 годин лише у пацієнтів з клінічним або параклінічна презентація, що свідчить про гіперкортицизм (наприклад, гіпертонія, гіпокаліємія, незрозумілий остеопороз) (Таблиця 3).
Як екранувати ?
Два класичні скринінгові тести - це тест на гальмування дексаметазоном (1 мг) та цілодобова кортизолурія, останній є одночасно і скринінговим тестом, і остаточним діагнозом. 2
I 24-годинна кортизолурія. Неінвазивний тест, інтегральне вимірювання концентрації вільного кортизолу в сироватці крові. Його чутливість становить 95-100%, якщо збір сечі завершено (переконайтеся в цьому одночасно вимірюючи креатинурію, яка становить приблизно 1 г/добу у дорослої людини вагою 70 кг); його специфічність становить 98%. Помірне підвищення рівня кортизолурії спостерігається, зокрема, у пацієнтів з етіловим захворюванням та у 4% ожиріння (табл. 4). Норми повинні встановлюватися кожною лабораторією (HUG: 30-220 нмоль/24 год), а підозра на CS є високою, якщо кортизолурія> 700-800 нмоль/24 год. Вартість цього іспиту - 60 фр.-.
I Тест на придушення дексаметазону в низьких дозах (1 мг дексаметазону перорально о 23:00 та аналіз кортизолу о 8 ранку наступного дня). Цей тест вивчає пригнічуваність вироблення ендогенного кортизолу і базується на спостереженні, що майже всі джерела невідповідної продукції АКТГ або глюкокортикоїдів не інгібуються 1 мг дексаметазону. У нормальних суб'єктів кортизол становить 98% (мало помилкових негативів), що робить КС малоймовірним, якщо придушення є нормальним. Однак його специфічність становить лише 70-90% (10-30% хибнопозитивних результатів), і за відсутності придушення необхідно проводити інші тести для підтвердження діагнозу СК (таблиця 5). Видалення при значенні 8 Вартість цього тесту - Fr. 45.-.
I Інші тести
Таким чином, дозування кортизолу слини характеризується простотою збору. Однак, враховуючи кілька доступних на сьогодні досліджень та відсутність консенсусу щодо діагностичних критеріїв, ми пропонуємо обмежити цю дозу на даний момент дуже конкретними пацієнтами, наприклад, наприклад, для розслідування підозри на періодичну КС у пацієнтів, які не відповідають із зборами сечі.
Ранкова кортизолемія натще: секреція кортизолу пульсуюча, а діапазон контрольних значень великий. Отже, існує велике перекриття між значеннями нормальних суб'єктів та СК, що робить цей аналіз непотрібним для скринінгу або діагностики СК.
опівночна кортизолемія: дослідження показало, що значення кортизолу 50 нмоль/л дає можливість діагностувати КС із чутливістю 100%. 11 Однак цей аналіз створює практичні труднощі як скринінговий тест для амбулаторного лікаря: за оптимальних умов пацієнт повинен бути спокійним, госпіталізованим щонайменше на 48 годин (щоб уникнути помилкових спрацьовувань через стрес пацієнта). не присутній при інтеркурентній хворобі, і дозування в ідеалі слід проводити під час сну. За цих умов чутливість становить 100%.
Важливо зазначити, що не існує перевіреного тесту великого циклу, який би мав 100% чутливість до SC. Крім того, періодична секреція кортизолу, а також неповний збір сечі може призвести до помилково негативних результатів. Отже, негативний результат скринінгу не виключає з абсолютною достовірністю діагноз СК, а у пацієнтів з дуже вагомою клінічною підозрою на ендогенний гіперкортицизм тести слід повторити кілька разів.
Підтвердження діагнозу
Через частоту хибнопозитивних результатів для тесту на гальмування 1 мг дексаметазону необхідним є підтверджуючий тест у вигляді 24-годинної кортизолурії. Діагноз вірогідний, якщо кортизолурія перевищує 700 нмоль/24 год за наявності сугестивної клініки та за відсутності хронічного алкоголізму (таблиці 3, 4). З іншого боку, кортизолурія вище верхньої межі норми (220 нмоль/24 год), але менше 700-800 нмоль/24 год. Не дозволяє ні підтвердити, ні остаточно виключити СК; насправді, порогове значення, яке вважається діагностичним для конкретного пацієнта, залежить від клінічного стану. Важливе значення має ретельний анамнез та детальний клінічний огляд, ще раз підкреслюючи, що скринінгові тести повинні бути призначені для пацієнтів з принаймні деякими специфічними ознаками КС (таблиця 3, курсивом).
Найбільш проблематичною ситуацією для підтвердження СК залишається хронічний алкоголізм, який може імітувати клінічні та біохімічні аспекти справжнього СК. Дослідження показало, що комбінований тест з CRH (кортикотропін-вивільняючим гормоном) і дексаметазоном дозволив відрізнити SC від псевдо-Кушинга. 12,13 Однак ці результати ще не підтверджені іншими дослідженнями, і цей тест залишається зарезервованим для спеціалістів.
Нарешті, слід згадати, що класичний тест Г. Ліддла (тривале придушення низькими дозами дексаметазону), який спочатку розглядався як золотий стандарт, використовується лише рідко через високий рівень фальшивих негативів. 44% випадків залежно від досліджень. 2
Етіологічна диференціальна діагностика КС
Після підтвердження діагнозу ендогенного гіперкортицизму наступним кроком є визначення його джерела, першим кроком якого буде аналіз АКТГ в плазмі, що дозволяє розрізнити незалежний від АКТГ кушинг (АКТГ 10 пг/мл = 2, 2 пмоль/л) (Таблиця 1). Візуалізація не є корисною як метод початкової локалізації, враховуючи високу частоту випадків гіпофіза (10-40%) та надниркових залоз (1-3%) серед загальної популяції.
СК не залежить від АКТГ у 15% випадків, а патологія надниркових залоз найчастіше є односторонньою з аденомою в 60% та карциномою надниркових залоз у 40% випадків; сканування надниркових залоз допоможе визначити точну патологію.
Висновок
CS залишається діагностичним завданням, яке іноді є особливо складним в ендокринології, і з цього обговорення випливає, що наявні тести створюють значні проблеми специфічності, особливо у пацієнтів з алкоголем, ожирінням та депресією. Для того, щоб максимально мінімізувати діагностичні помилки та зайві витрати, важливо: 1) проводити гормональні тести лише у тому випадку, якщо клінічна картина має кілька конкретних елементів, і 2) проводити тести в логічній послідовності. скажімо, скринінговий/діагностичний тест (бажано цілодобова кортизолурія), після чого проводяться більш спеціалізовані гормональні тести для визначення походження гіперкортицизму. Візуалізація гіпофіза або надниркових залоз показана лише після проведення незаперечних гормональних тестів (проблема інциденталом!).