Діагностика та лікування недіабетичної гіпоглікемії - Swiss Medical Review

резюме

Органічна або недіабетична гіпоглікемія (ГНД) - рідкісна сутність, коли вона підтверджується, і її часто плутають із зниженням рівня цукру в крові (від 3 до 4 ммоль/л), що набагато частіше. NHD визначається тріадою Уіппла (глюкоза в плазмі крові

Вступ

Глюкоза - головний енергетичний субстрат мозку (600 ккал/добу = 150 г вуглеводів), необхідний для його нормального функціонування та виживання. Запаси глікогену в мозку дуже низькі, що вимагає постійного підтримання мінімальної концентрації глюкози в плазмі. Це підтримка є результатом дії багатьох гормонів, включаючи інсулін та глюкагон, споживання їжі та використання резервів (глікогеноліз та глюконеогенез) у періоди голодування. Тривале зниження рівня цукру в крові повинно припускати дисбаланс гормонів, що регулюють рівень цукру в крові (тобто гіперінсулінізм натще при інсуліномі) або зміну компенсаторних нейро-гуморальних механізмів (тобто, гіпокортицизм при недостатності надниркових залоз).

Мета цієї статті - визначити органічну гіпоглікемію, згадати її фізіопатологічні основи та запропонувати діагностичний підхід, що дозволяє виключити її часті причини та знайти її рідкісну етіологію у чітко визначених випадках.

Визначення HND та фізіологія механізмів зустрічного регулювання

Історично склалося так, що гіпоглікемія була визначена в 1930-х роках Алленом О. Уіпплом, піонером у хірургії підшлункової залози, як аномальне зниження рівня венозного цукру в крові, наявність нейроглікопенічних симптомів та їх зникнення при вживанні цукру. Ця так звана "тріада Уіппла" і сьогодні визначає органічну або недіабетичну гіпоглікемію (HND) сьогодні. Гранична точка для гіпоглікемії варіюється від однієї людини до іншої і тому обговорюється. Однак в даний час використовується венозний глікемічний поріг між 2,8-3 ммоль/л, 2,8 ммоль - це межа глікемії, при якій нейроглікопенічні симптоми проявляються у здорових добровольців. 1.2

Крім того, здається корисним пам’ятати, що гіпоглікемія у хворих на цукровий діабет визначається значенням глюкози в капілярній крові менше 3,9 ммоль/л ADA (Американською діабетичною асоціацією) через зміну реакції. Контррегуляція, пов’язана з лікуванням діабету.

При дослідженні недіабетичної гіпоглікемії достовірним є лише значення глюкози в плазмі крові: капілярні глюкометри часто є неточними при низьких значеннях. З фізіологічної точки зору зниження рівня цукру в крові призведе до здорових суб'єктів протирегуляторної реакції з метою підтримання мінімального рівня цукру в крові в плазмі. Дійсно, коли рівень цукру в крові досягає 4,5 ммоль/л, секреція інсуліну пригнічується, що уповільнює периферичне використання глюкози та піднімає гальмо на печінковому глюконеогенезі. 3 Далі слідує низка виділень протирегуляторних гормонів, найважливішим з яких є глюкагон, що виробляється альфа-клітинами підшлункової залози, стимулюючи печінкову продукцію глюкози за допомогою глікогенолізу. Гормон росту та кортизол секретуються при рівні цукру в крові, що наближається до 3-3,5 ммоль, і необхідні головним чином при тривалому голодуванні, коли запаси глікогену вичерпуються.

Активація вегетативної нервової системи буде відповідальною за нервово-вегетативні симптоми, які зазвичай виникають до нейроглікопенічних симптомів (рис. 1). Клінічно часто важко розрізнити ці два типи симптомів, які, крім того, не дуже специфічні. Наявність амнезії або сплутаності свідомості свідчить про дистрес головного мозку та ознаку нейроглікопенії.

АКТГ: адренокортикотропін; ТІА: транзиторна ішемічна атака; ВНС: вегетативна нервова система.

Етіологія ЛНП та діагностичний підхід (Таблиця 1 та Рисунок 2)

Етіологія та класифікація органічної або недіабетичної гіпоглікемії (HND)

(Адаптовано із посилання 17).

NICT: пухлина не острівцевих клітин; NGP: нейроглікопеніки; НВ: нейро-вегетативна; ЧОЛОВІКИ: множинна ендокринна неоплазія.

Зіткнувшись із клінічною підозрою на HND, спершу необхідно диференціювати "хвору" особу від, здавалося б, "здорової" людини. Ця відмінність необхідна для орієнтації діагностичного процесу. 4

Вживання токсичних речовин, таких як алкоголь (HND через виснаження глікогену або пригнічення глікогенолізу) або наркотиків буде розглядатися в історії. У систематичному огляді 448 публікацій 5 було виявлено 164 препарати, пов’язані з гіпоглікемією, окрім протидіабетичних методів лікування, серед яких найчастіше згадуються хінолони, пентамідин, хінін, бета-блокатори та інгібітори перетворюючих ферментів (АПФ). Однак слід зазначити, що докази асоціації є помірними до низькою якістю, і що окрема причина прийому лікарських засобів може прийматись лише рідко, за винятком спеціальних методів лікування діабетичного пацієнта (інсулін, сульфонілсечовина або глінід). Потім оцінка повинна бути доповнена клінічним та біологічним обстеженням на предмет ураження органів (ниркової, печінкової або серцевої недостатності), сепсису, недоїдання або навіть зростання надниркових залоз або гормону.

У "хворої" особини ГНД або падіння рівня цукру в крові (капілярний рівень цукру в крові між 3-4 ммоль/л) майже завжди мають багатофакторне походження і, схоже, є, як і у літніх пацієнтів з діабетом 2 типу, маркером поганий прогноз зі збільшенням смертності. 6.7 Частота підтверджених НГЗ є низькою (оцінюється в 36/10 000 госпіталізацій) 8, але зниження рівня цукру в крові набагато частіше і рідко вимагає подальшого дослідження. Лікування ґрунтується на достатньому і дробовому споживанні глюкози та на корекції будь-яких патологій.

В надзвичайно рідкісних етіологіях гіпоглікемії натще у "хворих" пацієнтів все ще необхідно шукати етіологію пухлини типу NICT (пухлина, що не є острівцевою): пухлина, як правило, тверда, велика, мезенхімного або епітеліального походження (таблиця 1 ). Гіпоглікемія обумовлена секрецією пухлини BIG IGF-II (фактор росту інсуліну з високою молекулярною масою), з інсуліноподібним ефектом шляхом стимуляції рецепторів інсуліну, зі збільшенням споживання глюкози м’язами та зменшенням глюконеогенезу.

Після виключення всіх вищезазначених етіологій, суб’єкт буде класифікований як «мабуть здоровий», і настав час визначити графік гіпоглікемії. У разі постпрандіальної гіпоглікемії переконайтеся, що в анамнезі немає баріатричної хірургії, інколи відповідальної за "пізній демпінг" реактивного гіперінсулінізму. 9 Патофізіологічними гіпотезами, які б це пояснювали, є: а) неадекватна секреція інсуліну внаслідок швидкого підвищення рівня цукру в крові внаслідок прискореного спорожнення шлунка; б) зниження інсулінорезистентності, пов’язане зі значною втратою ваги після шлункового шунтування, а також в) гормональна зміна, що сприяє збільшенню інкретинів.

Інша дуже суперечлива сутність - це ідіопатичний синдром після їжі або реактивна гіпоглікемія, не пов’язана з хірургічною операцією верхніх відділів травної системи, яка викликає нервово-вегетативний дискомфорт після їжі. Походження цього синдрому невідомо, і діагноз заснований на опитуванні, а не на рівні цукру в крові. 10 Лікування симптоматичне і полягає у зміні харчових звичок з розподілом їжі, зменшенні їжі з високим глікемічним індексом та відмові від алкоголю. У разі нейроглікопенічних симптомів, діагноз ставиться під сумнів і буде запропонований тест натще.

Нарешті, зіткнувшись із клінічними доказами HND натще у "очевидно здорових" пацієнтів, інсулінома залишається однією з найпоширеніших етіологій і її слід виключити. Однак зауважте, що приблизно 6% інсуліном виявляється при постпрандіальній гіпоглікемії. Через труднощі встановлення біологічних доказів гіпоглікемії під час появи симптомів, необхідно госпіталізувати пацієнта для випробування натщесерце. Дійсно, остання дає змогу підтвердити або анулювати НХД за тріадою Уіппла та визначити її причину за біологічними дослідженнями.

Тест натще

Протокол

Він складається з голодування, яке може розпочатися за день до госпіталізації та може тривати максимум 72 години. Мета цього тесту - виявити протирегуляторну гормональну реакцію. Оскільки 75% інсуліном діагностується протягом перших 24 годин, пропонується 48-годинний тест, але 14% виявляються лише після цього.

Як тільки підтверджується рівень цукру в крові менше 2,8 ммоль/л, проводять аналіз інсуліну, пептиду С, сульфонілсечовини та бета-гідроксибутиратів. Тест натще припиняють, як тільки рівень цукру в крові досягає 2,5 ммоль/л за наявності симптомів.

Інтерпретація результатів (рисунок 2)

Наявність кетонів, що утворюються внаслідок катаболізму жирних кислот за відсутності глюкози під час голодування, є фізіологічним. Можна виміряти бета-гідроксибутирати, щоб переконатись, що пацієнт перебуває на голодному шлунку. У разі інсуліноми вони будуть недоступними через гіперінсулінізм, що інгібує кетогенез.

У разі штучної гіпоглікемії при введенні екзогенного інсуліну гіперінсулінізм буде виявлено за відсутності пептиду С (рис. 3). Це сузір'я можна спостерігати також у рідкісних випадках аутоімунної гіпоглікемії з наявністю антиінсулінових антитіл або його рецепторів, які по черзі призводять до гіпоглікемії залежно від їх приєднання/від'єднання до інсуліну.

Збільшення інсуліну ≥ 6 мкУ/мл та пептиду С у присутності справжнього НДГ ставить диференціальний діагноз між інсуліномою та невстановленим прийомом сульфонілсечовини, що легко виключається аналізом крові.

Нарешті, одночасне падіння інсуліну та пептиду С має наводити на думку про рідкісний діагноз BIG IGF-II секреції позапанкреатичною пухлиною.

Інсулінома

Інсулінома - це автономна β-клітинна пухлина, що секретує інсулін, незалежно від рівня цукру в крові. Хоча захворюваність на нього низька, це найпоширеніша функціональна нейроендокринна пухлина підшлункової залози, із частотою 0,4 випадки на 100 000 жителів на рік. Середній вік на момент встановлення діагнозу наближається до 50 років, і незначна більшість жінок.

Інсулінома є доброякісною в 90% випадків і може бути частиною множинної ендокринної неоплазії 1 типу в 6% випадків із частотою злоякісності 25%.

Місце (малюнок 4)

(З посилання 18 з дозволу).

AT. Інсулінома в голівці підшлункової залози (див. Стрілку), сцинтиграфія октреоскану (ОФЕКТ). B. Злиття зображень SPECT/CT.

Незважаючи на те, що діагноз ґрунтується на 72-годинному тесті натще, його точне місце розташування повинно бути достовірно уточнене до операції, щоб, якщо це можливо, сприяти малоінвазивній операції, яка позбавляє пацієнта часткової або повної резекції підшлункової залози.

Лікування

Хоча інсулінома є доброякісною у переважній більшості випадків, лікування, як правило, хірургічне, найчастіше надаючи перевагу малоінвазивній лапароскопічній хірургії, за винятком множинних пухлин або тих, що мають глибоку локалізацію. До операції або її скасування залежно від тяжкості ураження можуть застосовуватися ліки, такі як діазоксид (Proglicem) або октреотид (аналог соматостатину), які пригнічують секрецію. Інсулін (рисунок 5). Ці методи лікування спрямовані на контроль гіпоглікемії. Вони будуть введені як другий намір після зміни харчових звичок, щоб запобігти тривалому періоду голодування.

У разі метастатичного захворювання підхід є мультидисциплінарним і залежить від місця та ступеня ураження. У невеликих серіях випадків, коли хірургічне втручання було неможливим, променева терапія (паліативна) показала поліпшення симптомів та зупинку місцевого прогресування захворювання. 15 Системна хіміотерапія обмежена з точки зору ефективності, і оцінюються нові молекулярно-цілеспрямовані методи лікування. У разі метастазів у печінку пропонуються емболізація, радіочастота 16 або абляція холодом, а також хіміо- або радіоемболізація як допоміжне або неад’ювантне лікування хірургічного втручання.

Практичні наслідки

> Тріада Уіппла (визначається рівнем цукру в крові. Початковий діагностичний підхід дозволить відрізнити "здорову" особу від "хворої" особи. У останньої найчастіші гіпоглікемія або зниження рівня цукру в крові майже завжди мультифакторні (індуковані наркотиками), токсичні (ОН), пошкодження органів, гіпотрофія та сепсис) і, мабуть, є маркером поганого прогнозу

> Основному діагнозу, який повинен бути поставлений у "очевидно здорової" людини з ЛНЩ натще, є інсулінома. Його діагноз заснований на демонстрації ендогенного гіперінсулінізму за допомогою тесту натще і візуалізація (КТ та МРТ у першому намірі) втручається лише після цього біологічного підтвердження

Бібліографія

Анотація

Органічна або недіабетична гіпоглікемія (НДГ) є рідкісним захворюванням, коли воно підтверджується, але часто збивається з низькою концентрацією глюкози в крові (від 3 до 4 ммоль/л), що набагато частіше. Визначення NDH вимагає тріади Уіппла (рівень глюкози в плазмі