Діагностика та терапія об’ємних аутоімунних дерматозів

Діагностика та лікування аутоімунних пухирчастих шкірних захворювань

Шмідт, Енно; Циллікенс, Детлеф

ємних

  • предметів
  • Автори
  • Цифри та таблиці
  • література
  • Листи та коментарі
  • статистика

Передумови: Аутоімунні пухирчасті дерматози представляють гетерогенну групу захворювань, які асоціюються з аутоантитілами проти десмосомальних (хвороби пемфігуса) або гемідесмосомних структурних білків (пемфігоїдні захворювання, епідермоліз бульоза), а також епідермальної/тканиностійкої трансглютамінази (дерматит герпетиформіс). Знання клінічної картини та діагностичної процедури важливо не тільки для дерматологів, але і для терапевтів загальної практики, офтальмологів, ЛОР-спеціалістів та стоматологів, а також гінекологів та педіатрів.

Метод: За відсутності вказівок проводився вибірковий пошук літератури.

Результати: З розвитком нових, чутливих та специфічних методів виявлення циркулюючих аутоантитіл при цих захворюваннях діагноз тепер може бути поставлений серологічно приблизно у 90% пацієнтів. Покращені діагностичні процедури та старіння населення призвели до подвоєння захворюваності на бичачі аутоімунні дерматози в Німеччині за останні десять років (приблизно 25 нових випадків/1 мільйон жителів/рік). Розмежування між окремими суб’єктами має як прогностичне, так і терапевтичне значення. Для важко уражених пацієнтів або пацієнтів з резистентністю до терапії встановлені значно ефективніші режими терапії. Сюди входять імуноадсорбція, внутрішньовенні високі дози імуноглобулінів, анти-CD20 антитіло ритуксимаб або комбінації цих різних можливостей.

Висновок: Розробка додаткових серологічних тест-систем із використанням рекомбінантних форм цільових антигенів ще більше вдосконалить діагностику бульозних аутоімунних дерматозів. Потрібні рандомізовані дослідження для підтвердження сучасних терапевтичних підходів.

Аутоімунні дерматози биків складають різнорідну групу захворювань, які клінічно характеризуються пухирями та ерозіями на шкірі та приповерхневих слизових оболонках. При хворобах пемфігуса аутоантитіла спрямовані проти десмосомних білків, і відбувається внутрішньоепідермальна втрата клітинного контакту. У субепідермальних об’ємних аутоімунних дерматозах аутоантитіла розпізнають гемідесмосомні структурні білки, і відбувається утворення щілини між епідермісом і дермою (Таблиця 1 gif ppt, Графічний 1 jpg ppt). Метою цього огляду є представити клінічну картину цих клінічних картин, розвиток їх захворюваності, а також нові системи діагностичних тестів та терапевтичні методи. Для цього, за відсутності керівних принципів, було проведено вибірковий пошук літератури.

Оскільки освіта тріщин у пемфігусі відбувається всередині епідермісу, дах сечового міхура відносно тонка; Клінічно пухирі виглядають в’ялими і легко розриваються, так що ерозії часто виявляються у вульгарній пухирці та майже виключно у листку пемфігуса (Малюнок 1b jpg ppt). Однак головною відмінністю двох захворювань є ураження слизової. У той час як слизова оболонка завжди уражається вульгарною пухиркою (рис. 1а), а шкіра є лише факультативною, в листяному пемфігу слизові оболонки завжди вільні (e1). Паранеопластичний пемфігус характеризується облігативно пов’язаною неоплазією, вираженим стоматитом та поліморфними шкірними змінами, що включають пухирі та ерозії, а також бляшки та гнійнички, схожі на плоский лишай. IgA пемфігус є найрідкіснішим з варіантів пемфігуса і, як правило, пов’язаний з утворенням гнійників.

Діагностичним золотим стандартом громіздких аутоімунних дерматозів є виявлення тканинних аутоантитіл та/або С3 в (слизовій) шкірі пацієнтів за допомогою прямої імунофлюоресценції (ІФ) (е12). Однак прямий ІФ дозволяє лише розрізнити пухирчасті та підепідермальні хвороби.

Сироватку пацієнта можна перевірити на наявність циркулюючих аутоантитіл за допомогою непрямої ІФ. Непряма ІФ на стравоході мавпи або морської свинки зарекомендувала себе як скринінговий тест на сироваткові аутоантитіла у пемфігусі (Діаграма 2а jpg ppt), для субепідермальних пухирців при аутоімунних дерматозах, непрямі ІФ на шкірі людини, розщеплені 1 М розчином NaCl (Рисунок 2b та c) (e13). Реактивність IgA до ендомізію у хворих на герпетифорний дерматит можна візуалізувати на стравоході мавп (e14). Потім точний діагноз ставлять за допомогою різних ІФА або вестерн-блот-тестів із використанням відповідних цільових антигенів (Таблиця 1). Деякі ІФА також є у продажу (Таблиця 1). За допомогою цих методів виявлення тепер зазвичай можливо діагностувати різні захворювання серологічно.

Хоча імунореактивність пемфігоїдного гестаційного захворювання по суті обмежена доменом NC16A BP180 (e30 - e33), аутоантитіла при лінійному IgA-дерматозі, які характерні для ізотипу IgA, зазвичай реагують з розчинним ектодоменом (табл. BP180) 1) (e34, e35).

У разі пемфігоїду слизової оболонки аутоантитіла можна виявити лише у половини пацієнтів, які використовують непрямий ІФ на розщепленій шкірі людини. Вони в основному спрямовані проти BP180 (e36 - e38); Антитіла до ламініну 332 виявляються приблизно у чверті пацієнтів (e36, e39). Виявлення антиламінінових антитіл 332 має особливе значення, оскільки 25% пацієнтів з цими антитілами також мають злоякісну пухлину (табл. 1) (3, е40).

Ланцюг γ1 ламініну нещодавно був визначений цільовим антигеном захворювання (4), який спочатку був описаний як пемфігоїд проти p200 (5). У пацієнтів з епідермолізом бульозної екуїти розвиваються аутоантитіла проти колагену VII типу (6), домен NC1 є імунодомінантною областю (e41). Дерматит герпетиформіс Дюрінг - це шкірний прояв целіації (спру). У целіації зазвичай виявляються аутоантитіла проти ендомізію та тканинної трансглютамінази. Існують також аутоантитіла проти епідермальної трансглутамінази, яка є цільовим антигеном шкірного захворювання (табл. 1) (7, е42).

Серологічні дослідження в процесі захворювання

Аутоантитіла проти дезмоглеїну 1 (у фолієвої пемфігус), десмоглеїну 3 (у вульгарному пемфігусі) та домену NC16A BP180 (при АТ) корелюють із активністю захворювання (2, 8, e43). Відповідні ІФА також є придатними для моніторингу активності захворювання в ході захворювання і можуть надати допомогу в регулюванні дози імунодепресантів.

Терапія громіздких аутоімунних дерматозів ускладнюється через невелику кількість проспективних досліджень терапії. Нечисленні пов'язані з цим дослідження щодо АТ та пемфігуса були узагальнені в оглядах Кокрана (9, 10). Автори вважали впевненим, що широке застосування місцевих кортикостероїдів є безпечною та ефективною терапією АТ і що початкова доза преднізолону не повинна перевищувати 0,75 мг/кг/добу (9). Для вульгарного та пухнастого пемфігусу кількість проведених досліджень була недостатньою для надання рекомендацій щодо терапії (10). Оскільки дотепер у Німеччині не розроблено рекомендацій щодо терапії, наступна презентація базується на рекомендаціях Британської асоціації дерматологів (11, 12), міжнародної консенсусної конференції з лікування пемфігоїдів слизової (13), недавнього опитування 32 німецьких дерматологічних клінік (e44) та вибраних Оглядові роботи (e45 - e48).

У разі субепідермальних пухирчастих аутоімунних дерматозів, крім імунодепресантів, згаданих у пемфігу, доступні дапсон і тетрацикліни в комбінації з місцевими та системними кортикостероїдами (табл. 2) (9, 12), обидва з яких в даний час досліджуються при АТ в контрольованих проспективних дослідженнях. Дія Дапсону заснована на придушенні місцевої запальної реакції на шкірі шляхом пригнічення функції нейтрофілів та хемотаксису. Дапсон є препаратом вибору для лінійного дерматозу IgA, герпетиформного дерматиту Дюрінга та неускладненого пемфігоїду слизової без участі ока (e55, e56). При АТ також було показано, що високопотужні місцеві кортикостероїди настільки ж ефективні, як і пероральний преднізолон (0,5 мг/кг/добу), але асоціюються із значно нижчим рівнем побічних ефектів (29% проти 54%) (14, e52 ). У пемфігоїдах слизової оболонки із залученням очей найбільш ефективним варіантом лікування є ад’ювант циклофосфамід (e57 - e59).

Варіанти терапії важких та/або рефрактерних курсів

Хоча АТ, лінійний дерматоз IgA, пемфігоїдний гестаціоніс, антиламініновий γ1-пемфігоїд та герпетиформний дерматит Дюрінга, як правило, добре піддаються лікуванню (табл. 2), лікування пемфігуса, пемфігоїду слизової оболонки та набухання епідермолізу бульоза часто є складним. З високими дозами внутрішньовенних імуноглобулінів, імуноадсорбції та ритуксимабу тепер доступні подальші варіанти лікування для резистентних до терапії випадків.

Внутрішньовенні імуноглобуліни (IVIG)

Терапія IVIG була зареєстрована у понад 200 пацієнтів з об’ємними аутоімунними дерматозами, переважно з пемфігусом або пемфігоїдом слизової; практично у всіх пацієнтів спостерігалося клінічне поліпшення (17, e60, e61). Нещодавно проспективне багатоцентрове плацебо-контрольоване дослідження чітко продемонструвало ефективність IVIG при пемфігусі (17). Зазвичай 2 г/кг маси тіла IVIG вводять протягом п’яти днів поспіль; у пацієнтів з нормальною функцією нирок також можливе введення протягом двох днів (e62, e63). Додаткова імунодепресивна терапія ще більше посилює ефект (e61, e62, e64). IVIG вводять кожні чотири тижні, поки всі ураження не заживуть, потім інтервали поступово збільшують (e62). Однією з переваг IVIG порівняно з іншими допоміжними методами лікування є хороший профіль побічних ефектів. Під час інфузії близько 25% пацієнтів розвивали головний біль, лихоманку та озноб, а менше 5% - міалгію, артеріальну гіпотензію, тахікардію та шлунково-кишкові симптоми (e65). Нещодавно були опубліковані рекомендації Німецького дерматологічного товариства щодо показань, протоколу лікування, тривалості лікування та оцінки ефективності IVIG при об'ємних аутоімунних дерматозах (18).

За допомогою імуноадсорбції (ІА) доступний метод, за допомогою якого імуноглобуліни можна вибірково виводити з крові. Оскільки патогенетична значущість аутоантитіл у пемфігу, АТ та епідермолізі бульозній паличці була чітко продемонстрована (8, 19, 20, e66 - e68), видалення аутоантитіл є раціональним варіантом лікування цих захворювань. Порівняно з плазмаферезом, ІА не вимагає заміни “свіжозамороженою плазмою” або людським альбуміном. Доступні одноразові адсорбери та відновлювані системи; останні є значно ефективнішими і дозволяють зменшити кількість аутоантитіл приблизно на 75% після одноразового введення і на 95% після введення протягом трьох днів поспіль (21, e69 - e71).

Були оцінені різні протоколи використання ІА при об'ємних аутоімунних дерматозах, завжди в поєднанні з імунодепресантами (21, e69 - e71). Індукційна фаза включала три-чотири ІА протягом наступних днів, переважно з високоафінними адсорберами. Усі пацієнти отримали користь від цього лікування: у 20% хворих на пемфігус була досягнута повна ремісія (загоєння всіх уражень та припинення прийому імунодепресантів), у 50% - клінічна ремісія (загоєння всіх уражень при продовженні прийому імунодепресантів). Головною перевагою ІА є швидкий клінічний ефект, який часто призводить до загоєння всіх уражень вже через кілька тижнів (21, e69, e72). Нещодавно комісія експертів опублікувала докладні рекомендації щодо ІА при об'ємних аутоімунних дерматозах (22).

Ритуксимаб виводить CD20-позитивні В-клітини з кровообігу протягом трьох-дев'яти місяців і виявився ефективною новою терапією: Більше 90% об'ємних аутоімунних дерматозів, які отримували ритуксимаб, були захворюваннями пухирців, у приблизно 80% цих пацієнтів ритуксимаб провів у середньо- та довгостроковій перспективі для загоєння всіх уражень (23, e73). Ритуксимаб майже завжди вводили як ад'ювант, тобто на додаток до іншої імунодепресивної терапії. На додаток до інфекцій, у пацієнтів з аутоімунними пухирчастими дерматозами після введення ритуксимабу спостерігались тромбоз глибоких вен, легенева емболія, тривала гіпогаммаглобулінемія та нейтропенія; смертність становила 4% (24, e73, e74). Для того, щоб поєднати швидке поліпшення результатів з ІА (21) та чудові довгострокові результати з ритуксимабом, ІА та ритуксимаб успішно поєднуються в деяких центрах (25, е75). Щодо використання ритуксимабу в аутоімунних пухирчастих дерматозах, на консенсус-конференції були узгоджені критерії включення та виключення, дозування, критерії припинення та параметри прогресу (25).

Частота аутоімунних пухирчастих шкірних захворювань і надалі буде зростати завдяки покращеним діагностичним можливостям та старінню нашого населення. Планується розробка додаткових стандартизованих процедур тестування для всіх організацій. Терміново потрібні конкретні варіанти терапії з невеликою кількістю побічних ефектів. В даний час ритуксимаб, інфліксимаб, етанерцепт, лефлуномід, доксициклін, омалізумаб та імунна адсорбція досліджуються в контрольованих проспективних дослідженнях (www.clinicaltrial.gov).

Конфлікт інтересів
Автори заявляють, що вони отримували гонорари та витрати на проїзд від Roche AG та Fresenius Medical Care. Також існує наукова співпраця з Euroimmun AG.

Дати рукопису
Взято: 19 листопада 2009 р., Переглянута версія прийнята 23 липня 2010 р

Звернення до автора
Професор доктор мед. Лікар. вип. нац. Енно Шмідт
Клініка дерматології, алергології та венерології
Любецький університет
Ratzeburger Allee 160
23538 Любек
[email protected]

Діагностика та лікування аутоімунних пухирчастих шкірних захворювань

Передумови: Аутоімунні пухирчасті захворювання шкіри - це гетерогенна група розладів, пов’язаних з аутоантитілами, спрямованими проти десмосомних структурних білків (при захворюваннях пемфігусів) або гемідесмосомних (при пемфігоїдальних захворюваннях та епідермолізі бульлозі), або проти епідермальних/тканинних трансглютаміназ (при герпетичному дерматиті) . Знання клінічної картини цих розладів та відповідних діагностичних процедур важливо не тільки для дерматологів, але і для терапевтів загальної практики, офтальмологів, ЛОР-спеціалістів, стоматологів, гінекологів та педіатрів.

Методи: Література з цього питання була переглянута вибірково. Немає існуючих настанов, які слід враховувати.

Результати: Нещодавно розроблені чутливі та специфічні аналізи циркулюючих аутоантитіл при цих захворюваннях дозволяють зараз проводити серологічну діагностику приблизно в 90% випадків. За останні 10 років частота аутоімунних пухирчастих шкірних захворювань у Німеччині подвоїлася за нинішню цифру - близько 25 нових випадків на мільйон людей на рік завдяки вдосконаленим діагностичним методам, а також старінню населення. Точний і конкретний діагноз є необхідною умовою надійного прогнозування та належного лікування. Для важких та важкоздатних випадків нещодавно стали доступні більш ефективні методи лікування, включаючи імуноадсорбцію, внутрішньовенний імуноглобулін у великих дозах, ритуксимаб проти антитіл CD20 та комбінації вищезазначених.

Висновок: Можна очікувати, що діагностична оцінка аутоімунних пухирчастих шкірних захворювань покращиться найближчим часом, оскільки розробляються нові системи серологічного тестування, що використовують рекомбінантні форми цільових антигенів. Лікування, яке використовується в даний час, все ще має бути підтверджено перспективними контрольованими випробуваннями.

Цитування
Schmidt E, Zillikens D: Діагностика та лікування аутоімунних пухирчастих шкірних захворювань. Dtsch Arztebl Int 2011; 108 (23): 399-405. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0399