Дієта з високим вмістом жиру або ліки від діабету можуть бути відповіддю на цільовий препарат проти раку
Інгібітори PI3K можуть підвищувати рівень цукру в крові, що призводить до підвищення рівня інсуліну. Зниження інсуліну може протидіяти пухлинній стійкості цих препаратів.
Нове дослідження на мишах пропонує два різні типи лікування для подолання резистентності та підвищення ефективності цільових протиракових препаратів, відомих як інгібітори PI3K. Як показали дослідники, стійкість до цих препаратів, здається, обумовлена стрибками інсуліну, гормону, який регулює глюкозу і відіграє важливу роль у розвитку діабету.
У дослідженні миші, яким давали інгібітор PI3K, а також дієту з високим вмістом жиру (кетогенну) або широко використовуваний препарат від діабету мали більшу усадку пухлини, ніж миші, які отримували лише протираковий препарат.
Результати дослідження, що фінансується NCI, були опубліковані в Nature 4 липня .
Дослідження "має важливе значення, оскільки воно демонструє складність націлювання на PI3K для терапії раку та пояснює, чому інгібітори PI3K можуть викликати різні реакції в клінічних випробуваннях", - сказав Ріхаб Ясін, доктор філософії, дочірнє підприємство з біології клітин раку в підрозділі NCI. біології раку .
"Результати також свідчать про те, що проти резистентності до інгібіторів PI3K у багатьох пухлинах можна боротися за допомогою дієти або ліків", - додав д-р. - додав Ясін.
Мета для зростання та метаболізму раку
Провідний автор дослідження Льюїс К. Кентлі з Weill Cornell Medicine виявив фермент PI3K близько 30 років тому і показав, що він викликає багато видів раку. Насправді генетичні мутації, що підвищують активність PI3K, є одними з найпоширеніших генетичних змін при раку.
Близько 1990 р. Кентлі виявив, що PI3K стимулює клітини до надходження глюкози у відповідь на інсулін. Клітини раку часто посилюють активацію PI3K, оскільки вони покладаються на ненормальний метаболізм глюкози для швидкого росту, а це означає, що вони використовують більше глюкози, щоб швидко зробити клітинні будівельні блоки білка та ДНК.
Управління з контролю за продуктами та ліками вже схвалило два інгібітори PI3K для лікування лейкемії та лімфоми. Однак у клінічних дослідженнях на людях із солідним раком не було показано, що інгібітори PI3K покращують тривалість життя людей, і дослідники спонукають дослідників дослідити, чому.
Стійкість до наркотиків через петлю зворотного зв'язку
Розуміння та подолання резистентності до наркотиків залишається основною проблемою для дослідників раку. В одній із форм стійкості протираковий препарат викликає біологічні ефекти, які протидіють здатності препарату вбивати ракові клітини - тобто механізму його дії.
Ранні клінічні дослідження з інгібіторами PI3K показали, що ці препарати можуть підвищувати рівень цукру в крові пацієнтів. Лікар. Кентлі та його колеги хотіли дізнатися, чи створює цей підйом глюкози петлю зворотного зв'язку, яка блокує ефекти інгібіторів PI3K та викликає стійкість до лікування.
Це саме те, що вони знайшли. На мишачих моделях раку вони підтвердили, що інгібітори PI3K підвищують рівень цукру в крові, блокуючи здатність клітини засвоювати глюкозу. Коли рівень цукру в крові підвищується, організм виділяє інсулін з підшлункової залози, щоб тримати рівень цукру в крові під контролем. Дослідники показали, що підвищення інсуліну призвело до того, що ракові клітини замінили інгібітор PI3K та активували сигнальну петлю PI3K, яка допомагає раковим клітинам виживати та рости.
Поліпшення реакції на інгібітори PI3K за допомогою дієти, препаратів від діабету
Дослідники вирішили перевірити, чи може блокування зворотного зв'язку з інсуліном шляхом зниження рівня глюкози та інсуліну в крові покращити ефективність інгібіторів PI3K.
Вони розглядали пригнічення PI3K у поєднанні з кетогенною дієтою, що складається переважно з жирів, помірної кількості білка та дуже мало вуглеводів.
"Ця дієта змушує організм спалювати жир і підтримувати масу тіла, рівень цукру в крові та рівень інсуліну на низькому рівні", - сказав д-р. Кентлі.
Експерименти на різних моделях пухлин мишей, включаючи рак підшлункової залози, сечового міхура, ендометрія та молочної залози, показали, що годування мишей кетогенною дієтою покращує реакцію на інгібітори PI3K та зменшує ріст пухлини. Поліпшення ефективності, ймовірно, пов'язане зі зниженням інсуліну та його здатністю реактивувати PI3K в пухлинних клітинах, писали дослідники. Лікар. Кентлі також підкреслив, що кетогенна дієта з інгібіторами PI3K, як видається, не викликає ніяких додаткових побічних ефектів у мишей, на відміну від інших комбінацій терапії раку.
Кетогенна дієта сама по собі мала "різні ефекти", писали дослідники, на різних моделях пухлин, що використовувались у дослідженні. "Це свідчить про те, що самих дієтичних змін було недостатньо, щоб викликати спостережувані пухлинні реакції". На мишачій моделі лейкемії дієта, здається, прискорювала прогресування раку.
Дослідники також показали, що введення мишам інсуліну після лікування інгібітором PI3K протидіє ефектам кетогенної дієти та викликає ріст пухлини.
Лікар. Кантлі зазначив, що необхідні додаткові дослідження, щоб зрозуміти вплив дієти на прогресування раку та відповідь на лікування. Однак він вважає, що ці результати свідчать про те, що кетогенна дієта може допомогти певним онкологічним пацієнтам, які отримують лікування інгібіторами PI3K.
Результати на мишачих моделях раку підшлункової залози особливо цікаві, сказав д-р. Кентлі.
"Ми ніколи не бачили реакцій на інгібітори PI3K на мишачих моделях раку підшлункової залози, оскільки цей тип раку рідко має мутації PI3K", - сказав він. Однак, коли мишей садили на кетогенну дієту в поєднанні з інгібіторами PI3K, їх пухлини значно зменшувались.
Окрім змін у харчуванні, Dr. Група Кентлі також дослідила, чи можуть два препарати, що знижують рівень цукру в крові, які зазвичай використовуються для лікування діабету, метформін та інгібітори SGLT2, порушити зворотний зв'язок інсуліну, викликаний PI3K.
Введення метформіну мишам до лікування інгібіторами PI3K не суттєво знижувало рівень цукру в крові та інсуліну та блокувало передачу сигналів PI3K. Інгібітори SGLT2, з іншого боку, пригнічували повернення інсуліну та реактивацію PI3K.
Інгібітори SGLT2 діють інакше, ніж інші ліки від діабету, і особливо ефективні при зниженні рівня цукру в крові та інсуліну, сказав д-р. Кентлі. Таким чином, вони успішніші за метформін у блокуванні росту пухлини в поєднанні з інгібіторами PI3K у цьому дослідженні, додав він.
Однак найефективнішим підходом до зниження рівня інсуліну у мишей у дослідженні була кетогенна дієта. В результаті доктор Кентлі заявив, що розслідував клінічне випробування з фармацевтичними компаніями з метою вивчення поєднання кетогенної дієти з інгібітором PI3K у пацієнтів з лімфомою або раком ендометрія.