Діти одужали від гострого лімфобластного лейкозу, які стали дорослими; Національна академія
Марі-Домінік Табоун, Гай Леверже
Більше 80% дітей з гострим лімфобластним лейкозом тепер можуть вилікуватися. Після п’яти років ремісії рецидиви бувають рідко. Найбільш частими місцями рецидивів є кістковий мозок, центральна нервова система та яєчка. Для виявлення несвоєчасних несприятливих наслідків лікування необхідне тривале спостереження. Це включає регулярне обстеження серця внаслідок сукупної дозозалежної кардіотоксичності антрациклінів. Ендокринні порушення (раннє статеве дозрівання, дефіцит гормону росту, порушення роботи статевих залоз і щитовидної залози) в основному пов’язані з опроміненням головного мозку або яєчок, яке в даний час використовується менш широко. Необхідно ретельно контролювати ріст, щоб виявити ожиріння на ранніх стадіях. Мінеральна щільність кісток також може бути змінена. Когнітивна функція, успішність у школі та соціалізація, як правило, нормальні для пацієнтів без опромінення. Вторинні новоутворення зустрічаються рідко, але деякі пов’язані з попереднім лікуванням. В даний час якість життя після лікування є основною проблемою при виборі стратегії лікування.
На гострий лімфобластний лейкоз (ALL) припадає 80% лейкемії у дітей віком до п’ятнадцяти років. У материковій частині Франції щорічно діагностується 360 нових випадків [1]. Сучасні методи лікування дозволяють отримати загальну виживаність понад 80% за п’ять років у таких соціально-економічно сприятливих країнах, як Франція [2]. Тому майбутнє цих дітей стало основною проблемою.
Довготривале спостереження за підлітками, а потім і за молодими людьми, що повинно дозволити діагностувати рідкісні пізні рецидиви, також повинно сприяти задовільній якості життя. Питання, поставлені цими колишніми пацієнтами, численні і іноді відкладаються у порівнянні з кінцем лікування. Важливо мати можливість відповісти на них, щоб допомогти їм побудувати свою ідентичність, включивши хворобу в свою особисту історію. Нарешті, метою тривалого спостереження є також забезпечення скринінгу та управління будь-якими віддаленими ускладненнями, пов’язаними з лікуванням.
КОНЦЕПЦІЯ ЛІКУВАННЯ, ДОРОСЛОГО ВІКУ АБО ЯК ВИЗНАЧИТИ ДОЛГОСРОЧНУ СЕРЦІЮ ?
Звернення до долі у зрілому віці пацієнтів, які отримували лікування в дитинстві від ВСЕ, також, природно, порушує питання про визначення, яке може бути дане дорослому. Цей термін найчастіше позначає кінець фізичного та інтелектуального зростання. Поняття зрілості є важливим елементом цього визначення, проте є багато свідчень колишніх пацієнтів, які пропонують через хворобу набуття ранньої зрілості. Це переживається більш-менш позитивно. Деякі пишаються цим, інші шкодують, що не змогли повністю пережити безтурботне дитинство або повідомили про відчуття розриву в підлітковому віці порівняно з однолітками того ж віку.
ДІАГНОСТИКА ПОВТОРЕННЯ
Місцями рецидиву в основному є кістковий мозок, мозкові оболонки, яєчка у хлопчиків. Рецидиви можуть бути одиничними або комбінованими. Можна спостерігати ще деякі незвичні локалізації: яєчники у дівчаток, ізольовані лімфатичні вузли, окуляри тощо. Дані анамнезу та клінічного обстеження є важливими для підозри на рецидив. Слід враховувати будь-які функціональні ознаки, особливо якщо вони нагадують початкові ознаки захворювання: біль у кістках, незрозуміла лихоманка…. Потім слід взяти повний аналіз крові (CBC). У разі відхилень від норми або при наявності клітин лейкемії мієлограма лише підтвердить рецидив. Головні болі, особливо якщо вони пов’язані з ранковою блювотою, повинні припускати рецидив оболонок мозку, а також появу булімії при нічному прийомі їжі, пошкодження черепно-мозкового нерва, ішіас. Візуалізація очного дна та мозку має важливе значення перед люмбальною пункцією. Діагноз ураження яєчка часто виявляється у великому твердому яєчку, що не реагує. Будь-який додатковий медулярний рецидив вимагає систематичного пошуку відповідного рецидиву в кістковому мозку.
Після закінчення лікування деякі команди обговорюють значення систематичного моніторингу CBC [3]. Прогноз рецидиву, діагностованого до будь-якого клінічного ознаки, не здається кращим, ніж прогноз симптоматичного рецидиву [4].
ЯКІСТЬ ЖИТТЯ
Психологічний вплив лейкемії на досвід підлітків та молодих людей старше десяти років ХР вивчався в нашому відділенні на серії з 41 пацієнта [5].
Більше 90% з них кажуть, що зараз вони живуть добре, але 75% повідомляють про серйозні наслідки для їхньої сім'ї, а третина все ще боїться рецидивів. Ці результати ще більше підкреслюють важливість уважного прослуховування, яке потрібно продовжувати пропонувати колишнім пацієнтам, щоб мати можливість реагувати на їх можливі занепокоєння або труднощі.
У когорті з 4151 дорослих, які проходили лікування в дитинстві в США в період з 1970 по 1986 рр. Від ВСІХ, якість досліджуваного життя в різних сферах (загальний стан здоров’я, фізична активність, психічне здоров’я) значно гірша, ніж у свідків, взятих від братів і сестер [6]. ]. Однак відмінності менш помітні для тих, хто ні рецидивував, ні отримував опромінення. Для цієї підгрупи немає суттєвої різниці порівняно з контролем щодо рівня шлюбності, рівня освіти, професійної діяльності та медичного страхування. Більше того, якщо врахувати, що вік, у якому молоді люди виїжджають з дому батьків, відображає їх соціальну незалежність, цей відхід відбувається порівнянним чином у тих, хто лікується від гематологічної злоякісної пухлини, та у контрольних суб’єктів у північній країні [7].
ПРОФІЛАКТИКА, ЕКРАНІНГ ТА УПРАВЛІННЯ СЕКВЕЛІЯМИ
Дані, що повідомляються про пізні ускладнення, слід інтерпретувати з обережністю, оскільки за визначенням вони відповідають довгостроковим побічним ефектам, пов'язаним із лікуванням, запропонованим кілька років тому, зокрема радіотерапією, яка набагато рідше використовується сьогодні.
Кардіоміопатії
Агентами з потенційною серцевою токсичністю є переважно антрацикліни (доксорубіцин, даунорубіцин та ін.). Ця токсичність є кумулятивною та залежить від дози, але залежить від пацієнта. Важливим фактором ризику кардіоміопатії є вік менше п’яти років на момент лікування [8]. Патофізіологія ураження міокарда передбачає утворення вільних радикалів, що спричиняє втрату міофібрил з подальшим некрозом міоцитів. Незначні відхилення, відзначені в кінці лікування, з часом можуть погіршуватися.
Прискорене зростання, інтенсивні фізичні вправи або вагітність можуть призвести до серцевої декомпенсації, іноді дуже пізньої. Це грізне ускладнення спонукає до пошуку засобів профілактики. В даний час загальна доза введених антрациклінів є низькою у формах ALL з хорошим прогнозом. Крім того, не рекомендується вводити їх швидкими внутрішньовенними ін’єкціями. Однак проспективне рандомізоване дослідження не виявило жодної суттєвої різниці щодо порушень функції міокарда між інфузіями протягом однієї або сорока восьми годин [9]. Вивчаються нові склади антрацикліну, такі як ліпосомальний даунорубіцин. Користь кардіопротекторних засобів, таких як дексразоксан, офіційно не була продемонстрована при ВСІ у дітей.
Перед першим введенням антрацикліну слід провести контрольне ультразвукове дослідження серця, яке потім регулярно повторюється. Після закінчення лікування швидкість моніторингу слід адаптувати відповідно до отриманої дози, віку на момент лікування, результатів та будь-яких особливих умов (спорт, вагітність тощо). Рекомендується щорічне обстеження, якщо спостерігалася зміна серцевої функції або якщо ризик високий, інакше може бути запропоновано УЗД кожні п’ять років, що наближає моніторинг до періоду статевого дозрівання або у разі вагітності. У разі порушення міокарда лікування першої лінії, як правило, є інгібітором АПФ [10]. Однак, хоча спочатку це лікування є ефективним, воно не завжди запобігає необхідності пересадки серця пізніше.
Ендокринні та метаболічні наслідки
Перебіг статевого дозрівання та функції статевих залоз зазвичай є нормальним як у хлопчиків [11], так і у дівчаток [12], лікування яких включало лише звичайну дозу хіміотерапії. Після променевої терапії головного мозку статеве дозрівання є скоростиглим у 10-20% випадків, що може сприяти розвитку постійного низького зросту. Потім показано лікування аналогами ЛГРГ (вивільняючий гормон лютеїнізуючого гормону) [13]. Радіотерапія статевих залоз, що проводиться у дозі 24 сірого кольору у хлопчиків як частина лікувального лікування пошкодження яєчок, в більшості випадків призводить до лейдигіальної недостатності (низький рівень тестостерону) [13, 14], трубчасті з невеликими яєчками та азооспермія . У дівчаток навіть після низькодозової променевої терапії (12 сірих на тлі загального опромінення тіла) може спостерігатися недостатність яєчників, ризик зростаючий з віком на момент опромінення [13]. У пацієнтів, опромінених статевими залозами, розвиток статевого дозрівання найчастіше відбувається під час замісної гормональної терапії.
Фертильність пацієнтів, які отримують лікування згідно з чинними протоколами, найчастіше виключаючи будь-яку променеву терапію, без алкілуючих речовин або з низькими дозами цих препаратів, близька до норми. У нащадків пацієнтів, які отримували лікування в дитинстві, не збільшується ризик вроджених вад розвитку [15]. У підлітків під час діагностики може бути запропоновано заморожування сперми, якщо початок лікування не є надзвичайною ситуацією. Це пов’язано з тим, що перебіг захворювання може вимагати лікування, яке представляє більший ризик для фертильності, ніж спочатку очікувалося. У хлопчиків молодого віку, які потребують посилення терапії, яка може порушити фертильність, проводяться дослідження щодо можливості кріоконсервації пульпи яєчка. Для дівчаток вибірку яєчників для кріоконсервації можна обговорити перед загальним опроміненням тіла та/або хіміотерапією у високих дозах [16].
Важливим є ретельний моніторинг зростання повної ваги як частина подальшого спостереження за ВСЕ. Рентгенотерапія головного мозку пов’язана з ризиком дефіциту гормону росту (ГР), що вражає від 35 до 60% опромінених пацієнтів [17]. Дефіцит гормону росту рідше, але іноді існує лише після хіміотерапії [18]. Тести, необхідні для діагностики, є тестом на стимулювання гормону росту та/або аналізом IGF1. Залежно від результатів може бути розпочата замісна терапія. Нарешті, дефіцит описується у зрілому віці, що впливає на якість життя та збільшує ризик переломів та серцево-судинних захворювань [19]. Це виправдовує довгостроковий ендокринний моніторинг.
Поширеність ожиріння після лікування ВСІ варіюється від 15 до 30% залежно від дослідження, статі та віку на оцінці. У великій американській когорті він вищий у колишніх пацієнтів, ніж у їхніх братів та сестер [20].
Інше дослідження, опубліковане нещодавно групою лікарні Сент-Джуд у Сполучених Штатах, виявило показники, порівнянні з показниками серед загальної популяції [21]. Однак цю проблему слід враховувати через пов'язану з нею захворюваність та її соціальні наслідки. Механізм виникнення - багатофакторний, що асоціює терапію кортикостероїдами, енцефалічну променеву терапію, зменшення енергетичних витрат або порушення метаболізму лептину. Важливою є роль раніше існуючої надмірної ваги та високого індексу маси тіла у матері [22]. Управління цією надмірною вагою часто є складним, в основному, на основі порад щодо гігієни харчування та життя. Вони також можуть бути корисними, в поєднанні з медикаментозним лікуванням у разі метаболічного синдрому (включаючи центральне ожиріння, гіпертонію, резистентність до інсуліну, дисліпідемію). Поширеність інсулінорезистентності та/або порушень метаболізму ліпідів виявляється особливо високою (до 60%) у колишніх пацієнтів, які перенесли радіотерапію головного мозку або всього тіла [23-25].
Функція щитовидної залози класично не порушується при лікуванні лише хіміотерапією. Однак недавнє дослідження повідомило про субклінічний гіпотиреоз у пацієнтів, які не отримували променевої терапії [23]. Клінічне обстеження щитовидної залози та дозування ТТГ (тиреотропного гормону) та вільного Т4 слід особливо контролювати у випадках опромінення мозкової оболонки або загального опромінення тіла.
Мінералізація кісток та ортопедичні ускладнення
Факторами ризику розвитку порушень мінералізації кісток є головним чином кортикостероїдна терапія, метотрексат, променева терапія головного мозку та гіпогонадизм [26]. Захворюваність на проблеми з кістками не є незначною у пацієнтів, які отримують лікування ВСІ. Штраус та ін повідомили про сукупну частоту переломів 28% за п’ять років та 7% асептичного остеонекрозу [27]. Остеопенія, визначена за Z-оцінкою = —1, була виявлена у 24% дорослих, які пройшли обстеження за допомогою DEXA (рентгенівська абсорбціометрія з подвійною енергією), в середньому через двадцять чотири роки після діагностики ALL [28]. Рекомендації США щодо вирішення цієї проблеми полягають у проведенні оцінки щільності кісткової тканини через два роки після закінчення лікування або у підлітковому віці [26]. Адекватне споживання кальцію та вітаміну D особливо важливо в цей період. Застосування бісфосфонатів або кальцитоніну в даний час виправдане лише у пацієнтів з повторними переломами, важкою остеопенією (Z-оцінка
* Дитяча гемато-онкологія, лікарня Армана Труссо, 26 авеню доктора А. Неттера, 75012 Париж, електронна пошта: [email protected] ** Член-кореспондент Національної медичної академії. Відбитки: доктор Марі-Домінік ТЕБОН, така ж адреса Стаття отримана та прийнята 26 травня 2009 року
Бик. Акад. Natle Méd., 2009, 193, No 7, 1519-1528, сесія 13 жовтня 2009 р
Зв'яжіться з нами
Національна медична академія
16 вулиця Бонапарт, 75006 ПАРИЖ
Телефон: 01 42 34 57 70