Дослідники обманюють гени раку крові від інтерністів в Інтернеті
Швейцарські вчені змогли цілеспрямовано та успішно вимкнути відповідальні гени у пацієнтів з гострим лімфатичним лейкозом (ALL).
Дослідникам з Цюріхського університету та Університетської дитячої лікарні Цюріха вдалося усунути рушійну силу підступного гострого лімфатичного лейкозу (ALL) на молекулярному рівні та розробити цілеспрямовану терапію для дітей (див. Ракова клітина, опублікована в Інтернеті 14 листопада 2019 року).
ALL є формою раку крові, яка в першу чергу вражає дітей та підлітків. Замість здорових лейкоцитів у крові постраждалих утворюється велика кількість злоякісних клітин-попередників. Причиною цього часто є зміна генетичного складу: злиття двох хромосом створює нові аномальні гени, які порушують регуляцію нормального розвитку крові. Такі лейкози часто дуже стійкі, і їх неможливо вилікувати за допомогою інтенсивної хіміотерапії або трансплантації стовбурових клітин. Для того, щоб знайти нові точки нападу, група вчених з Університету Цюріха та Університетської дитячої лікарні Цюріха тепер детальніше вивчила молекулярні причини цієї несправності.
З цією метою дослідники на чолі з Жаном-П'єром Буркеном та Бітом Борнхаузером проаналізували білок під назвою TCF3-HLF, який є типовим для цієї форми лейкемії. Цей білок - який не відбувається природним шляхом - виробляється злиттям двох хромосом і містить частини так званих факторів транскрипції, які активують зчитування певних генів. Як показали дослідження, аномальний білок TCF3-HLF також активує цілу низку генів - хоча і в неправильному контексті та в невідповідний час під час розвитку крові. Це призводить до утворення злоякісних білих кров'яних тілець і запускає лейкоз. «Наше дослідження показує, що аномальний білок зв’язується з майже 500 регуляторними сегментами генетичного складу клітин лейкозу людини. Сотні генів активуються неправильно », - пояснює Юнь Хуан, перший автор дослідження.
Дослідники також виявили, що аномальний білок діє не поодинці, а збирає понад 100 інших білків, які допомагають активувати гени. "Ми вивчили функцію окремих білків у цій техніці та визначили ключові компоненти, які можуть бути терапевтично атаковані", - повідомляє Хуан. Для цього він та його співробітники використовували метод CRISPR/Cas9, відомий як генні ножиці, за допомогою якого вони могли вимикати окремі деталі машини. Вони виявили одинадцять найважливіших факторів, які є важливими для лейкемії. Без цих факторів не утворюватимуться злоякісні клітини крові.
Одним із цих нещодавно виявлених, важливих компонентів є білок EP300, який діє як кофактор і збільшує активацію генів. Експеримент з мишами показав, що EP300 є перспективною мішенню для терапії: з цією метою дослідники застосували нову речовину під назвою A-485, яка, як відомо, зв'язується з EP300 і пригнічує його активність. У мишей, що несли клітини лейкозу людини, злоякісні клітини гинули після введення А-485. "В принципі, можна вимкнути основну рушійну силу цього лейкозу і, таким чином, розробити цілеспрямовану терапію", - пояснює керівник дослідницької групи Жан-П'єр Буркін. «Зараз важливо більш повно охарактеризувати неправильно спрямовану програму, щоб дослідити найкращі можливі комбінації таких конкретних варіантів нападу». Оскільки інші лейкози також виникають за подібними механізмами, можливо, можна визначити спільний знаменник для розробки нових препаратів проти раку.