Дослідники розшифровують успадковану лікарню для лікування гіпертонії

08.11.2015 -

розшифровують

Дослідники MDC та Charité виявляють ген, який викликає високий кров'яний тиск і короткі пальці.

Постраждалі успадкували високий кров'яний тиск та вади скелета (брахідактилія типу Е). Вони помирають до 50 років, якщо їх високий кров’яний тиск не лікувати. Після більш ніж 20 років роботи дослідники з Експериментально-клінічного дослідницького центру (ECRC) Центру Макса Дельбрюка (MDC) і Шаріте тепер визначили ген, який викликає цю незвичну і рідкісну хворобу. Вони виявили шість різних точкових мутацій гена PDE3A у шести непов'язаних родинах. Вони завжди призводять до високого кров’яного тиску та укорочених кісток кінцівок, особливо до п'ясткової та плеснової кісток.

Цим дослідники MDC та Charité розшифрували перший успадкований високий кров'яний тиск, який не залежить від солі. Він базується не на реабсорбції солі нирками, а на структурі та функції судинної стінки.

"Коли ми почали досліджувати цю хворобу в 1994 році і вперше обстежили найбільшу з постраждалих сімей в Туреччині, не існувало ні сучасних методів секвенування генів, ні розширених баз даних про гени", - пояснює Priv.-Doz. Лікар. Сильвія Берінг, остання автор публікації з дослідницької групи професора Фрідріха К. Люфта, довгий пошук причини цієї спадкової хвороби.

"Золотий скарб генетики"

У 1996 році, порівнявши генетичний склад здорових та хворих членів сім'ї, дослідницькій групі вдалося оточити область хромосом, у якій повинен був знаходитись "ген хвороби". Він лежав на ділянці хромосоми 12 і мав розмір 10 мільйонів пар основ. «За слідами гена, - каже Берінг, - нас, зрештою, привів 16-річний турецький хлопчик. Він практично наш золотий скарб у генетиці ". Він також мав дуже високий кров'яний тиск - як і всі інші, він лікується антигіпертензивними препаратами, - але руки майже нормальні. Тільки п'ясткові кістки його мізинців трохи вкорочені.

Витончення генетичного складу кількох постраждалих людей за допомогою секвенування цілого геному зробило можливим для Dr. Філіп Г. Маасс, д-р Атакан Айдін, професор Люфт, д-р Окан Тока, д-р. Каролін Шехтерле та Прив.-доз. Лікар. Нещодавно Берінг дозволив виявити ген та шість різних точкових мутацій у загальній кількості шести сімей з усього світу. Саме ген PDE3A містить план ферменту фосфодіестерази 3А. Шість різних точкових мутацій, які дослідники відстежили в гені PDE3A, призвели до обміну єдиним будівельним блоком ДНК у кожній родині іншого. Кожен обмін змінює одну амінокислоту ферменту.

Один ген - дві різні клінічні картини

Але як ген, якщо він мутований, може спричинити дві різні хвороби, такі як високий кров'яний тиск і короткі пальці? Пояснення цьому дослідники ECRC надають у своїй дослідницькій роботі. Завдання фосфодіестерази гена PDE3A полягає у контролі кількості двох вторинних речовин-месенджерів, що зустрічаються у всіх клітинах, цАМФ (циклічний аденозинмонофосфат) та цГМФ (циклічний гуанозинмонофосфат), і таким чином регулювати тривалість їх активності.

Однак мутації гена PDE3A призводять до того, що фермент фосфодіестераза є більш активним і, таким чином, перетворює занадто велику кількість вторинного речовини-речовини цАМФ в АМФ (аденозинмонофосфат), тобто клітина має занадто мало доступного цАМФ. Наслідком цього є те, що гладком'язові клітини судинної стінки дрібних артерій у уражених членів сім'ї дедалі частіше діляться. В результаті шар судинних м’язів потовщується, а кровоносні судини стискаються і жорсткішають, що підвищує кров’яний тиск. Крім того, занадто низький рівень цАМФ в клітинах судинних м’язів також призводить до посилення скорочення судин.

Але що роблять низькі рівні цАМФ у розвитку кісток кінцівок? Ген, який спричиняє вади розвитку брахідактилії скелета скелета, є PTHLH (подібний гормону паратиреоїд). У хрящових клітинах фактор транскрипції (CREB), який активується цАМФ, пов'язується в контрольній області гена. Цей фактор забезпечує зчитування гена і може впливати на ріст хряща. Якщо в хрящовій клітині занадто мало цАМФ, цей механізм порушується. Потім це призводить до вкорочення п'ясткових і плюсневих кісток і, отже, до вкорочення пальців рук і ніг. Наприклад, точкова мутація може викликати у людини дві різні хвороби, змінюючи передачу клітинного сигналу.

Нова перспектива розвитку високого кров’яного тиску

Дослідники зазначають, що високий кров'яний тиск, який вони досліджували в сім'ях, не залежить від споживання солі постраждалих. До цього часу дослідження припускали, що занадто багато солі в їжі пошкоджує нирки і тим самим підвищує кров'яний тиск. "У нашому дослідженні ми показали, що лише кровоносні судини важливі для розвитку цієї генетично спадкової форми високого кров'яного тиску, а не нирки", - Берінг наголошує на важливості цього дослідження.