Дослідження можуть збільшити ризик розвитку діабету

Бейерлейн, Андреас

Сучасні перспективні дослідження вказують на зв'язок між повторними інфекціями дихальних шляхів у перші 6 місяців життя та пізнішим розвитком острівного аутоімунітету/діабету 1 типу.

Патогенез аутоімунного захворювання на діабет 1 типу досі не до кінця вивчений. Окрім генетичної схильності, важливими видаються також фактори ризику навколишнього середовища. Перша фаза захворювання, яка характеризується розвитком острівних аутоантитіл, часто починається у віці 1–2 років. Таким чином, особливо враховуються фактори навколишнього середовища, які вже мають місце в ранньому дитинстві - наприклад, харчування дітей раннього віку або ранні вірусні інфекції. Інфекції також можуть бути причиною більш швидкого прогресування від переважно безсимптомної фази аутоімунітету до прояву перших клінічних симптомів.

Про можливий зв'язок між вірусними інфекціями та діабетом 1 типу підозрювали десятиліття, грунтуючись, серед іншого, на спостереженнях, що рівень захворюваності дещо вищий як у північних країнах, так і в холодну пору року (1, 2). Цікаво, що певні гени, пов'язані з регуляцією імунної відповіді, також найбільш активні взимку, особливо у людей з районів зі значними кліматичними коливаннями протягом року (3).

Крім того, існує численні пояснювальні моделі, деякі з яких уже перевірені в експериментах на тваринах. З одного боку, вірусні інфекції, очевидно, можуть різними способами викликати аутоімунний процес, який потім спрямовується проти бета-клітин, що продукують інсулін, у підшлунковій залозі (4).

З іншого боку, певні віруси - наприклад, типу Коксакі В4 - здається, здатні безпосередньо знищувати бета-клітини, не викликаючи адаптивної аутоімунної відповіді (5).

Однак епідеміологічні дані щодо інфекцій як можливого пускового механізму діабету 1 типу все ще є порівняно неоднорідними. Дослідження контролю за випадками свідчать про те, що ентеровіруси можуть відігравати певну роль на момент виникнення діабету (6), але надійність цих результатів є сумнівною, серед іншого через структуру дослідження, схильного до помилок.

Відповідні результати перспективних когортних досліджень суперечливі. Хоча фінські дані свідчать про можливий зв’язок між ентеровірусами та розвитком острівного аутоімунітету (7, 8), це не може бути підтверджено в даних США (9).

У також проспективному міжнародному дослідженні „Екологічні детермінанти діабету у молодих” (TEDDY), зразки крові учасників аутоімунного дослідження незадовго до та після настання аутоімунітету аналізували за допомогою секвенування наступного покоління та порівнювали з кров’ю здорових учасників. Однак тут не виявлено конкретних вірусів, які могли б бути пов’язані з розвитком острівного аутоімунітету (10). Подальші результати у цій найбільшій у світі інтенсивно охарактеризованій групі дітей, що перебувають у групі ризику діабету 1 типу, слід очікувати найближчим часом.

Поточні публікації нашого інституту дають нові докази можливого зв'язку між дуже ранніми інфекціями та розвитком острівного аутоімунітету. Спочатку ми оцінили дані 148 учасників дослідження BABYDIДT, які мали родичів з діабетом 1 типу і, отже, підвищений сімейний ризик (11). У щоденних журналах зараження їхні батьки за перші 3 роки життя зафіксували в цілому 1680 заражень за 90 750 людських днів. Розрізняли інфекції дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту та інші інфекції. Кров маленьких дітей досліджували на предмет утворення аутоантитіл кожні 3 місяці.

У перший рік життя можна було визначити статистично значущий зв’язок між респіраторними інфекціями та більш високим ризиком подальшого виникнення аутоантитіл, що було особливо вираженим для інфекцій у перші 6 місяців життя (рис. 1). Крім того, в крові дітей вимірювали гени імунної відповіді противірусного інтерферону. Тут було показано, що імунна відповідь у дітей безпосередньо перед розвитком аутоімунітету була значно підвищена і в той же час позитивно пов'язана з нещодавно перенесеними інфекціями дихальних шляхів.

Однак імунна відповідь була лише тимчасовою, і не було відмінностей між здоровими дітьми та тими, у кого діагностували діабет 1 типу протягом більш тривалого періоду часу (12).

Для того, щоб перевірити відповідність цих висновків у колективі, що базується на популяції, ми згодом проаналізували анонімні рутинні дані майже 300 000 дітей, які народились між 2005 і 2007 роками в Баварії. Дані були надані Асоціацією статутних лікарів медичного страхування в Баварії (KVB) для дослідницьких цілей і містили щоквартальні діагнози інфекцій з відповідними кодами МКБ-10. На цій основі інфекції класифікували за локалізацією симптомів (дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту та інших), їх причин (головним чином вірусів чи бактерій) та віку (щоквартально від народження).

Знову ж таки, був чіткий зв’язок між повторними - зокрема вірусними - респіраторними інфекціями в перші 6 місяців життя та пізнішим виникненням діабету 1 типу, але не з ювенільним ідіопатичним артритом, який розглядався як порівняльний результат (рис. 2). Однак для інфекцій, які відбулися пізніше або в інших органах, не спостерігалося суттєво підвищеного ризику діабету (13).

Хоча, на основі цих останніх результатів, зв'язок між респіраторними інфекціями, особливо в перші 6 місяців життя, та пізнішим розвитком острівного аутоімунітету, пов'язаного з діабетом 1 типу, можна розглядати як все більш вірогідний, багато важливих аспектів досі незрозумілі. Перш за все, наявні докази не дають чіткого висновку про те, що дійсно існують причинно-наслідкові зв’язки. Наприклад, у деяких дітей може бути вроджений або дуже рано набутий імунодефіцит, що робить їх чутливими як до раннього дитинства, так і до розвитку острівного аутоімунітету.

Якщо інфекції насправді мають причинно-наслідковий ефект, залишається невідомим, які саме збудники несуть відповідальність. Різні дослідження пропонують ентеровіруси як можливу причину, але ситуація дослідження все ще занадто неоднорідна, щоб вивести потенційних кандидатів на профілактичні заходи, наприклад, цілеспрямована вакцинація дітей із групи ризику. Зокрема, немає причин хвилювати батьків, чиї діти заражаються вірусними інфекціями на першому році життя.

Підозрюється, що вірусні інфекції викликають надмірну імунну відповідь, що згодом призводить до руйнування бета-клітин, що виробляють інсулін.
Сучасні перспективні дослідження вказують на зв'язок між повторними респіраторними інфекціями в перші 6 місяців життя та пізнішим розвитком острівного аутоімунітету/діабету 1 типу.
Однак досі незрозуміло, чи ці зв’язки насправді є причинно-наслідковими та які конкретні патогени можуть бути відповідальними.

Прив.-доз. Лікар. біол. гудіти Андреас Бейерлейн

Інститут досліджень діабету, Центр Гельмгольца, Мюнхен

Конфлікт інтересів: автор заявляє, що не існує конфлікту інтересів.