Дослідження Очікування таблетки, що позбавляє жиру PZ - Pharmazeutische Zeitung

Даніела Біерманн/Аналітики бачать величезний ринковий потенціал для препаратів від ожиріння, однак розробка ефективних та безпечних продуктів для схуднення важка. Щоб розтопити кілограми, дослідники застосовують нові підходи з ендокринології та неврології. Погляд на трубопровід.

Випробуваних продуктів для схуднення небагато. В даний час в ЄС для лікування ожиріння доступний лише орлістат (Xenical ® та Alli ®). У США також доступна комбінація фентераміну та топірамату (Qsymia ®) та агоніста 5-НТ2С-рецептора серотоніну лоркасерин (Belviq ®). Це дивно, враховуючи багатомільярдний ринок. Згідно з дослідженням фармацевтичного аналітика GBI Research, обсяг світового ринку препаратів від ожиріння збільшиться з 540 мільйонів євро в 2012 році до 1,9 мільярда в 2019 році - темп зростання становить 21 відсоток на рік. Аналітики кажуть, що потенціал був би набагато більшим, якби трубопроводи фармацевтичних компаній наповнювались рівномірніше.

Але лише 3 відсотки потенційних кандидатів зараз перебувають у завершальній фазі розвитку, і навіть вони звучать не надто інноваційно: в даний час проходить комбінований препарат із відомими діючими інгредієнтами бупропіоном та налтрексоном (NB32 або Contrave ®) у відсталій формі, що центрально знижує почуття голоду. процес затвердження в ЄС та США. Щодо аналога інкретину ліраглутиду, який вже доступний як протидіабетичний засіб, виробник Novo Nordisk подав заявку на продовження терміну дії дозволу на ожиріння; інгібітор ліпази цетилістат із механізмом дії, подібним до орлістату, вже затверджений в Японії.

Римонабант (Acomplia ®), вилучений з ринку в 2008 році через психіатричні побічні ефекти, та сибутрамін (Reductil ®), відкликаний у 2010 році через серцево-судинні ускладнення, є прикладами труднощів, що виникають при розробці препаратів від ожиріння. Ожиріння впливає на весь організм, включаючи психіку. Саме це ускладнює пошук препарату з допустимими побічними ефектами. Після того, як організм накопичив жир, повертати його вкрай неохоче. Навпаки: жирова тканина розвиває власне життя і виділяє велику кількість речовин-месенджерів, так званих адипокінінів. Вперше лептин був відкритий в 1994 році і є центром багатьох підходів до нових препаратів.

В принципі, вага може бути зменшена фармакологічно чотирма способами, згідно зі спеціальною статтею в журналі "Current Cardiology Reviews" (doi: 10.2174/157340313805076322): 1. Зниження енергоспоживання 2. Збільшення енергетичних витрат або модуляція ліпідного обміну 3. Модуляція жирових відкладень або Диференціація адипоцитів 4. Імітація обмеження калорій.

Зменшити споживання енергії

Більшість активних інгредієнтів спрямовані на вплив на відчуття ситості або, як інгібітори ліпази, орлістат та цетилістат, та інгібітори SGLT-2, дапагліфлозин та канагліфлозин, щоб запобігти засвоєнню поживних речовин. Новим підходом є блокада мікросомного білка, що переносить тригліцериди (MTP), перорально доступним препаратом-кандидатом SLX-4090. МТФ допомагає всмоктуванню тригліцеридів з їжею. SLX-4090 повинен працювати лише в кишкових клітинах і, отже, мати сприятливий профіль побічних ефектів, як показали дослідження фази II.

аптека

Хронічна серцева недостатність: керівні принципи вимагають співпраці
Оновлений Національний настанова з догляду за хронічною серцевою недостатністю також прямо спрямований на фармацевтів.

Діабет 1 типу: Гліфлозин корисний як доповнення
Інгібітори SGLT-2 також можуть в майбутньому зарекомендувати себе в терапії діабету 1 типу. Дослідження III фази дає вказівки на користь.

Фолікулярна лімфома: Обінутузумаб піднімається
Обинутузумаб (Газиваро) також був затверджений для терапії першої лінії для пацієнтів з фолікулярною лімфомою протягом декількох днів.

Дегенерація жовтої плями: новини про терапію ВМД

ХМЛ: від летального до хронічного

ХОЗЛ: кортизон лише тоді, коли вам потрібно

Регуляція почуття ситості є більш складною. Першим підходом було введення гормону лептину, який передбачає насичення мозку. У ході досліджень лише адіпокінін не призвів до втрати ваги, оскільки люди з надмірною вагою зазвичай стійкі до лептину. Однак у поєднанні з іншими ліками в низьких дозах це може бути корисно для підтримання ваги, оскільки після схуднення виникає дефіцит лептину, що знову підвищує апетит. В даний час пероральні міметики лептину перевіряються в доклінічних дослідженнях. Перший представник, метрелептин, був схвалений в США з січня 2014 року, але через профіль побічних ефектів не при ожирінні, а лише при рідкісному порушенні ліпідного обміну.

У поєднанні з аміліном лептин може допомогти людям з ожирінням схуднути. Амілін виділяється з підшлункової залози як сигнал про насичення після їжі. Застосовуваний перед їжею, він пригнічує споживання їжі щурами. Міметичний прамлінтід аміліну, вже затверджений у США для діабетиків 1 і 2 типу, також позитивно впливає на масу тіла.

Багато речовин повинні втручатися в сигнальний ланцюг, спричинений лептином (див. Графік вище). Бупропіон - це неселективний інгібітор зворотного захоплення допаміну та норадреналіну, який був схвалений для лікування депресії (Elontril ®) та відмови від куріння (Zyban ®). У гіпоталамусі бупропіон стимулює нейрони виділяти так звані проопіомеланокортини (POMC) і, отже, має пригнічуючий апетит ефект. Ці нейрони зазвичай блокуються власними β-ендорфінами організму через опіоїдні рецептори. Антагоніст µ-опіоїдного рецептора налтрексон повинен запобігати цьому і діяти синергічно з бупропіоном. Комбінована таблетка Contrave має бути затверджена. Поєднання бупропіону та протиепілептичного зонізаміду (Емпатік ®) також знаходиться у фазі II. Останній має серотонінергічну та дофамінергічну дію та інгібує натрієві та кальцієві канали в нейронах. Також тестуються антагоніст опіоїдів налоксон як монотерапія в носовій формі та зворотний агоніст µ-опіоїдного рецептора GKS-1521498, який повинен гальмувати бажання їсти.

Підхід до стимулювання рецептора меланокортину за допомогою прямих агоністів досі не був успішним в експериментах на тваринах та клінічних дослідженнях. Або досягнута втрата ваги була незадовільною, або артеріальний тиск, частота серцевих скорочень та виділення запальних цитокінів збільшились. Як побічний ефект, ерекція також спостерігалася у чоловіків, тому цей підхід зараз застосовується як головний ефект. Агоніст Mc4R RM-493, пептид фази II для пацієнтів з мутованим рецептором меланокортину, все ще працює.

Для клінічного обстеження циліарного нейротрофічного фактора (CNTF) було протилежним. Спочатку він був протестований для лікування нейродегенеративних захворювань. Однак несподівано випробовувані втратили значних 10-15 відсотків ваги. CNTF, мабуть, також втручається в сигнальний шлях лептину. У дослідженні III фази, в якому брали участь близько 2000 людей із сильною надмірною вагою, рекомбінантний варіант CNTF Axokine розчарував і не отримав схвалення США. Причиною, ймовірно, були антитіла проти препарату. Цей підхід досі застосовується.

Вплив речовин-месенджерів

Також проводяться дослідження на добре відомих цілях. Інгібітор зворотного захоплення моноамінів тезофенсин пригнічує зворотне захоплення нейромедіаторів серотоніну, норадреналіну та дофаміну із синаптичної щілини. У ранніх клінічних дослідженнях, крім значного зниження ваги, також мали місце серцеві та психологічні побічні ефекти, які зараз вивчаються у дослідженні III фази. Агоніст 5-HT2C-рецептора серотоніну Lorcaserin (Belviq ®), який був затверджений у США з 2012 року, виявляється достатньо селективним, щоб не викликати будь-яких серцевих побічних ефектів, але буде продовжуватись досліджувати в цьому відношенні навіть після затвердження. Агоніст 5-HT2C BVT-933 успішно завершив фазу II. Селективні антагоністи рецепторів 5-НТ6 та гістаміну 3 також знаходяться в стадії розробки.

Подальшими вихідними точками для зміни почуття ситості є кортикотропін-вивільняючий фактор (ХНН, також званий урокортином), синтаза жирних кислот, численні шлунково-кишкові пептиди, такі як холецистокінін, глюкагоноподібний пептид 1 (GLP-1), пептид YY, підшлункова залоза Поліпептид (PP), бомбезин, ентеростатин, оксинтомодулін і грелін, а також цілий ряд нейропептидів, таких як нейромедин U, нейропептид Y, орексин A і B.

Особливо впливаючи на нейропептиди, можливі небажані ефекти, оскільки, крім почуття голоду, вони зазвичай регулюють інші важливі функції організму, такі як температура тіла або цикл сну і неспання. Наприклад, концентрат меланіну (МСН) також впливає на тривогу та агресію. Антагоніст рецептора MCH1 NGD-4715 викликав яскраві сни у клінічному дослідженні. У разі нейропептидів орексину А і В (гіпокретин 1 і 2), однак, може виявитися вигідним, що вони, крім почуття голоду, впливають на терморегуляцію, оскільки це може збільшити витрату енергії на ліки.

Збільшити витрати енергії

Цей ефект вже відомий з гормонів щитовидної залози, але вони також впливають на серце і призводять до втрати білка. У експериментах на тваринах без цих побічних ефектів селективні агоністи рецепторів призвели до втрати ваги. Також проводяться дослідження агоністів рецептора β3, який відбувається переважно на поверхні м’язових клітин та адипоцитів у коричневій жировій тканині. У дорослих рідко спостерігається така терморегуляційна жирова тканина. В експериментах на тваринах та початкових клінічних дослідженнях частка цієї надзвичайно метаболічної тканини може бути збільшена за допомогою агоністів рецепторів β3. Термогенін (роз’єднує білок 1, UCP1) також відіграє важливу роль у виробленні тепла в коричневій жировій тканині. Його відносний UCP3 виконує подібну функцію в скелетних м’язах і вважається потенційною мішенню.

Кандидат на препарат MB-11055 активує АМФ-активовану протеїнкіназу, яка повинна захищати клітини від дефіциту АТФ. Кажуть, що спорт, зокрема, розвиває низку своїх позитивних ефектів завдяки цьому ферменту. В даний час дослідження фази II досліджує, чи можна імітувати цей ефект за допомогою MB-11055. Іншими цілями збільшення енерговитрат є діацилгліцерил ацетилтрансфераза (DGAT), стеароїл КоА десатураза (SCDI), ацетил КоА карбоксилаза (ACC) та 11-β-гідроксистероїддегідрогеназа типу 1.

Відновити запас жиру

Білок адипонектин виділяється з жирової тканини і бере участь у регуляції балансу глюкози та окисленні жирних кислот. Низький рівень адипонектину пов'язаний з підвищеним ризиком діабету, ожиріння, метаболічного синдрому та жирової хвороби печінки. Тому цей регулювальний гвинт слід також повернути. Деякі доступні препарати стимулюють секрецію або індукують експресію адипонектину, наприклад піоглітазон або блокатори рецепторів ангіотензину II, імовірно, шляхом активації PPARγ.

Ліганди PPARγ стимулюють експресію UCP1 в коричневих адипоцитах, але зазвичай не в набагато більш поширених білих адипоцитах. Транскрипційний кофактор PPARγ-коактиватор-1 (PGC-1), здається, перетворює білий на коричневі жирові клітини. На мишах було показано, що розиглітазон сприяє транскрипції PGC-1 і, таким чином, сприяє мітохондріальній активності білих жирових клітин і підвищує чутливість до інсуліну.

Концепція терапії раку також досліджується для боротьби з ожирінням. Інгібітори ангіогенезу призначені для блокування надходження поживних речовин до жирової тканини. Кандидат на III фазу ALS-L1023 - це натуральний продукт, виготовлений з екстракту меліси та інгібує ангіогенні фактори росту та металопротеази. Білораніб також інгібує металопротеазу, метіонінамінопептидазу-2 і в даний час тестується на фазі II.

Фальшиве обмеження калорій

Як відомо, споживання лише кількох калорій призводить до втрати ваги та покращує енергетичний обмін - принцип кожної дієти. Зменшення споживання калорій на все життя не тільки робить вас худішими, але і продовжує життя, як показали кілька досліджень за останні роки. Мабуть, сиртуїни відіграють важливу роль як тип датчика енергії. Вони належать до гістонових деацетилаз або АДФ-рибозилтрансфераз і позитивно впливають на процеси старіння, запалення, енергетичну ефективність та циркадний ритм. В експериментах на тваринах вони збільшували (скорочували) тривалість життя мишей із надмірною вагою порівняно зі здоровими особами. Природна речовина ресвератрол повинна активувати сиртуїн 1. Кажуть, що подібна речовина, SRT-2104, позитивно впливає на різні метаболічні показники і в даний час тестується на діабет 2 типу. /

Для огляду аптеки.